アンジオポエチン-1による内皮細胞の分極と発芽はPAK2とパキシリン依存性Cdc42活性化を必要とする

Polarization and sprouting of endothelial cells by angiopoietin-1 require PAK2 and paxillin-dependent Cdc42 activation.

• Cécile Boscher
• Vanda Gaonac'h-Lovejoy
• Chantal Delisle
• Jean-Philippe Gratton

抄録

アンジオポエチン-1（Ang-1）とその受容体であるTie2との結合は、内皮細胞（EC）上で血管バリアの完全性と血管新生を促進する。ここで、我々は、ECの遊走、分極、芽生えに関与するAng-1の重要な標的として、PAK2とパキシリンを同定した。我々は、Ang-1がPAK2依存性のパキシリンのリン酸化と局所接着のリモデリングを増加させ、PAK2とパキシリンがAng-1に応答してECの分極、移動、血管新生に必要であることを発見した。本研究では、Ang-1が移動するECの先端部でCdc42の活性化を誘導し、その活性化はPAK2とpaxillinの発現に依存していることを明らかにした。また、極性タンパク質Par3がAng-1に応答してCdc42と相互作用し、PAK2およびpaxillinに依存することも明らかにした。Par3は、移動する細胞の前縁部や焦点接着においてリクルートされ、そこでAng-1に応答してPAK2およびパキシリンとのシグナル伝達複合体を形成する。これらの結果は、Ang-1が、Cdc42と関連する極性複合体の局所的な活性化に必要なPAK2依存性のパキシリン活性化と局所接着のリモデリングを介して、ECの極性化と血管新生を誘発することを示している。我々は、PAK2がECにおける局所接着と極性シグナリングを結びつける血管新生に重要なシグナル伝達経路を制御していることを示した。

Binding of angiopoietin-1 (Ang-1) to its receptor Tie2 on endothelial cells (ECs) promotes vessel barrier integrity and angiogenesis. Here, we identify PAK2 and paxillin as critical targets of Ang-1 responsible for EC migration, polarization, and sprouting. We found that Ang-1 increases PAK2-dependent paxillin phosphorylation and remodeling of focal adhesions and that PAK2 and paxillin are required for EC polarization, migration, and angiogenic sprouting in response to Ang-1. Our findings show that Ang-1 triggers Cdc42 activation at the leading edges of migrating ECs, which is dependent on PAK2 and paxillin expression. We also established that the polarity protein Par3 interacts with Cdc42 in response to Ang-1 in a PAK2- and paxillin-dependent manner. Par3 is recruited at the leading edges of migrating cells and in focal adhesion, where it forms a signaling complex with PAK2 and paxillin in response to Ang-1. These results show that Ang-1 triggers EC polarization and angiogenic sprouting through PAK2-dependent paxillin activation and remodeling of focal adhesions, which are necessary for local activation of Cdc42 and the associated polarity complex. We have shown that PAK2 controls a signaling pathway important for angiogenic sprouting that links focal adhesions to polarity signaling in ECs.