ゲノムワイドアソシエーション研究を用いたヒト血漿N-グリコームの遺伝的制御の定義

Defining the genetic control of human blood plasma N-glycome using genome-wide association study.

• Sodbo Zh Sharapov
• Yakov A Tsepilov
• Lucija Klaric
• Massimo Mangino
• Gaurav Thareja
• Alexandra S Shadrina
• Mirna Simurina
• Concetta Dagostino
• Julia Dmitrieva
• Marija Vilaj
• Frano Vuckovic
• Tamara Pavic
• Jerko Stambuk
• Irena Trbojevic-Akmacic
• Jasminka Kristic
• Jelena Simunovic
• Ana Momcilovic
• Harry Campbell
• Margaret Doherty
• Malcolm G Dunlop
• Susan M Farrington
• Maja Pucic-Bakovic
• Christian Gieger
• Massimo Allegri
• Edouard Louis
• Michel Georges
• Karsten Suhre
• Tim Spector
• Frances M K Williams
• Gordan Lauc
• Yurii S Aulchenko

抄録

グリコシル化は、タンパク質の一般的な翻訳後修飾です。グリコシル化は多くのヒトの疾患と関連しています。グリコシル化を変化させる遺伝的要因を明らかにすることは、診断や医薬品への新たなアプローチの基礎となる可能性がある。ここでは、Ultra Performance Liquid Chromatography（UPLC）技術を用いて測定した、最大3811人のヒト血漿N-グリコーム組成のゲノムワイドな関連性研究を報告する。UPLCで測定された36のオリジナル形質に始まり、さらに77の派生形質を計算し、合計113の糖鎖形質を得た。これらの形質とヒトオートソソーム上の遺伝的多型との関連を調べた。12の遺伝子座を発見し、複製した。これにより、全血漿タンパク質とIgGグリコシル化の間に遺伝的制御が重複していることを示すことができました。発見された遺伝子座の大部分は、グリコシル化に直接関与する酵素（FUT3/FUT6、FUT8、B3GAT1、ST6GAL1、B4GALT1、ST3GAL4、MGAT3、MGAT5）と、既知の血漿タンパク質フコシル化調節因子（HNF1A）をコードする遺伝子を含んでいた。しかし、我々はまた、グリコシル化プロセスの他のより複雑な側面を反映している可能性のある遺伝子座を発見した。ゲノムアノテーションにより、DERL3、CHCHCHD10、TMEM121、IGH、IKZF1を含むいくつかの遺伝子の役割が示唆された。これらの仮説は、この研究分野での更なる機能研究の出発点となるものと思われる。

Glycosylation is a common post-translational modification of proteins. Glycosylation is associated with a number of human diseases. Defining genetic factors altering glycosylation may provide a basis for novel approaches to diagnostic and pharmaceutical applications. Here we report a genome-wide association study of the human blood plasma N-glycome composition in up to 3811 people measured by Ultra Performance Liquid Chromatography (UPLC) technology. Starting with the 36 original traits measured by UPLC, we computed an additional 77 derived traits leading to a total of 113 glycan traits. We studied associations between these traits and genetic polymorphisms located on human autosomes. We discovered and replicated 12 loci. This allowed us to demonstrate an overlap in genetic control between total plasma protein and IgG glycosylation. The majority of revealed loci contained genes that encode enzymes directly involved in glycosylation (FUT3/FUT6, FUT8, B3GAT1, ST6GAL1, B4GALT1, ST3GAL4, MGAT3 and MGAT5) and a known regulator of plasma protein fucosylation (HNF1A). However, we also found loci that could possibly reflect other more complex aspects of glycosylation process. Functional genomic annotation suggested the role of several genes including DERL3, CHCHD10, TMEM121, IGH and IKZF1. The hypotheses we generated may serve as a starting point for further functional studies in this research area.

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