EPR実験と全原子シミュレーションで明らかにしたヒトのCu(i)排泄経路におけるMBD4-ATP7Bの重要な役割

The pivotal role of MBD4-ATP7B in the human Cu(i) excretion path as revealed by EPR experiments and all-atom simulations.

• Zena Qasem
• Matic Pavlin
• Ida Ritacco
• Lada Gevorkyan-Airapetov
• Alessandra Magistrato
• Sharon Ruthstein

抄録

銅の本質と毒性は、銅の獲得、細胞内分布、排泄に至るまでの詳細なメカニズムを必要とするが、そのメカニズムは未だ解明されていない。ここで我々は、電子常磁性共鳴分光法と全原子シミュレーションを用いて、銅(i)がメタロシャペロンAtox1からATP7Bの金属結合ドメイン3と4に移動する経路を考慮して、ヒトにおける銅の移動機構を解明した。我々の研究では、Cu(i)の抽出経路の最後の部分で、Atox1のモノマーがATP7BのMBD4に結合することでCu(i)が媒介されている可能性が高いことを示している。この相互作用は、弱い金属安定化蛋白質-蛋白質相互作用を介して起こる。

Copper's essentiality and toxicity require a meticulous mechanism for its acquisition, cellular distribution and excretion, which remains hitherto elusive. Herein, we jointly employed electron paramagnetic resonance spectroscopy and all-atom simulations to resolve the copper trafficking mechanism in humans considering the route travelled by Cu(i) from the metallochaperone Atox1 to the metal binding domains 3 and 4 of ATP7B. Our study shows that Cu(i) in the final part of its extraction pathway is most likely mediated by binding of Atox1 monomer to MBD4 of ATP7B. This interaction takes place through weak metal-stabilized protein-protein interactions.