ベラプロストは、低酸素誘発性肺高血圧症のラットから得られた肺動脈平滑筋細胞におけるEP4受容体を介してKVチャネルの発現と機能をアップレギュレートする

Beraprost Upregulates KV Channel Expression and Function via EP4 Receptor in Pulmonary Artery Smooth Muscle Cells Obtained from Rats with Hypoxia-Induced Pulmonary Hypertension.

• Hua Tian
• Fenling Fan
• Jie Geng
• Jizhao Deng
• Hongyan Tian

抄録

電圧依存性カリウム（KV）チャネルの発現と機能の低下は、低酸素誘導性肺高血圧症（HPH）の病態に関与しており、肺の血管収縮と血管リモデリングを引き起こしているが、KVチャネルのアップレギュレーションは肺高血圧症の治療上の意義がある。ベラプロストナトリウム（BPS）は、肺高血圧症患者に有効であることが示されている。しかし，肺動脈平滑筋細胞（PASMCs）のO2感受性KVチャネルに対するBPSの効果は不明のままである。本研究では、HPHを発症したラットを対象に、BPSの効果を観察し、PASMCsにおけるO2感受性KVチャネルの発現および機能に及ぼすBPSの影響を検討した。その結果、BPSは不連続低酸素環境下に4週間（8時間/日）曝露したラットにおいて、平均肺動脈圧を低下させ、右心室肥大を抑制し、肺動脈のリモデリングを減衰させることが明らかになった。これは、HPHモデルラットの小肺動脈および低酸素誘導PASMCsにおいて、KVチャネルαサブユニット（KV1.2, KV1.5, KV2.1）およびO2感受性電圧ゲーテッドK+（KV）チャネル電流（IK(V)）の発現が有意に増加したことに伴うものであった。さらに、プロスタグランジンE2受容体サブタイプEP4アンタゴニストGW627368Xを投与すると、O2感受性KVチャネルにおけるBPSのアップレギュレーションが有意に抑制されることがin vitro試験で明らかになった。以上の結果から，BPSはO2感受性KVチャネルのアップレギュレーションを介してHPHの発症を減衰させることが示唆されたが，これはおそらくEP4受容体関連経路を介したものであろう。

The reduced expression and function of voltage-dependent potassium (KV) channels have been involved in the pathogenesis of hypoxia-induced pulmonary hypertension (HPH), leading to pulmonary vasoconstriction and vascular remodeling, while the upregulation of KV channels is of therapeutic significance for pulmonary hypertension. Beraprost sodium (BPS) has been shown to be effective in patients with pulmonary hypertension. However, the effect of BPS on O2-sensitive KV channels in pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs) remains unclear. In the present study, the effect of BPS on rats with HPH was observed, and the influence of BPS on the expression and function of O2-sensitive KV channels in PASMCs was investigated. The results revealed that BPS reduced mean pulmonary artery pressure, suppressed right ventricular hypertrophy, and attenuated the remodeling of pulmonary arteries in rats exposed to discontinuous hypoxia for 4 weeks (8 h/day). This was accompanied with the significantly upregulated expression of KV channel α-subunits (KV1.2, KV1.5 and KV2.1) and O2-sensitive voltage-gated K+ (KV) channel current (IK(V)) in small pulmonary arteries in HPH model rats, as well as in hypoxia-induced PASMCs. Furthermore, in vitrostudies have revealed that the upregulation of BPS on O2-sensitive KV channels was significantly inhibited after treatment with prostaglandin E2 receptor subtype EP4 antagonist GW627368X. Taken together, these results suggest that BPS attenuates the development of HPH through the upregulation of O2-sensitive KV channels, which was probably via the EP4 receptor-related pathway.

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