雄性マウス5αR1欠損モデルにおける肝性グルココルチコイド受容体の代謝における役割

Role of Hepatic Glucocorticoid Receptor in Metabolism in Models of 5αR1 Deficiency in Male Mice.

• Tracy C S Mak
• Dawn E W Livingstone
• Mark Nixon
• Brian R Walker
• Ruth Andrew

抄録

5αリダクターゼの阻害は、ヒトおよびげっ歯類において、アンドロゲンおよびグルココルチコイドの代謝を阻害し、インスリン抵抗性を誘導する。肝臓選択的グルココルチコイド受容体(GR)アンタゴニストA-348441を用いて、これらの代謝変化に対する肝性グルココルチコイドの寄与を評価した。5α-リダクターゼ1を欠損したマウス（5αR1-KO）と、それらの対照マウスを、A-348441(120mg/kg/d)の有無にかかわらず、高脂肪食の摂取中に調査した。デュタステリド(1.8 mg/kg/d)またはビヒクルを投与されたC57BL/6の雄マウス(年齢、12週)を、A-348441の有無にかかわらず、高脂肪食を摂取した状態で調査した。5αR1-KOマウスでは、肝GRアンタゴニストは食事誘発性インスリン抵抗性を改善したが、対照マウスよりは改善しなかった。5αR1KOマウスでは、肝GRアンタゴニストがインスリン抵抗性を改善したが、対照マウスではそれ以上の改善は見られなかった。デュタステリドとA-348441による肝GR拮抗を用いた5αリダクターゼ阻害の第2のモデルでは、デュタステリドに起因する過剰体重増加（平均±SEM、7.03±0.5 vs 2.13±0.4 g; デュタステリド vs デュタステリド＋A-348441; P < 0.05）が減少し、関連する過体重増加が正常化した。05）、グルコースチャレンジ後の関連する高インスリン血症を正常化した（曲線下面積、235.9±17 vs 329.3±16 vs 198.4±25 ng/mL/min；高脂肪 vs 高脂肪＋デュタステリド vs 高脂肪＋デュタステリド＋A-348441、それぞれ；P＜0.05）。しかし、A-348441は再びデュタステリド誘発性肝ステアトーシスを逆転させなかった。このように、肝GRアンタゴニストはインスリン抵抗性を改善したが、高脂肪食によって誘発されたステアトーシスは改善しなかった。さらに、5αリダクターゼの薬理学的阻害によって引き起こされる過剰なインスリン抵抗性は減少したが、5αR1の遺伝的破壊によって引き起こされるインスリン抵抗性は減少しなかった。デュタステリドの使用は2型糖尿病のリスクを増加させる可能性があり、グルココルチコイドへの曝露を減らすことは有益であると考えられる。

Inhibition of 5α-reductases impairs androgen and glucocorticoid metabolism and induces insulin resistance in humans and rodents. The contribution of hepatic glucocorticoids to these adverse metabolic changes was assessed using a liver-selective glucocorticoid receptor (GR) antagonist, A-348441. Mice lacking 5α-reductase 1 (5αR1-KO) and their littermate controls were studied during consumption of a high-fat diet, with or without A-348441(120 mg/kg/d). Male C57BL/6 mice (age, 12 weeks) receiving dutasteride (1.8 mg/kg/d)) or vehicle with consumption of a high-fat diet, with or without A-348441, were also studied. In the 5αR1-KO mice, hepatic GR antagonism improved diet-induced insulin resistance but not more than that of the controls. Liver steatosis was not affected by hepatic GR antagonism in either 5αR1KO mice or littermate controls. In a second model of 5α-reductase inhibition using dutasteride and hepatic GR antagonism with A-348441 attenuated the excess weight gain resulting from dutasteride (mean ± SEM, 7.03 ± 0.5 vs 2.13 ± 0.4 g; dutasteride vs dutasteride plus A-348441; P < 0.05) and normalized the associated hyperinsulinemia after glucose challenge (area under the curve, 235.9 ± 17 vs 329.3 ± 16 vs 198.4 ± 25 ng/mL/min; high fat vs high fat plus dutasteride vs high fat plus dutasteride plus A-348441, respectively; P < 0.05). However, A-348441 again did not reverse dutasteride-induced liver steatosis. Thus, overall hepatic GR antagonism improved the insulin resistance but not the steatosis induced by a high-fat diet. Moreover, it attenuated the excessive insulin resistance caused by pharmacological inhibition of 5α-reductases but not genetic disruption of 5αR1. The use of dutasteride might increase the risk of type 2 diabetes mellitus and reduced exposure to glucocorticoids might be beneficial.