膀胱癌細胞におけるラパマイシン複合体2の哺乳類標的によるカベオリン-1のリン酸化とカベオリン形成の動的制御

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Am. J. Pathol..2019 09;189(9):1846-1862. S0002-9440(19)30079-3. doi: 10.1016/j.ajpath.2019.05.010.Epub 2019-06-11.

膀胱癌細胞におけるラパマイシン複合体2の哺乳類標的によるカベオリン-1のリン酸化とカベオリン形成の動的制御

Dynamic Regulation of Caveolin-1 Phosphorylation and Caveolae Formation by Mammalian Target of Rapamycin Complex 2 in Bladder Cancer Cells.

Andrew M Hau
Sounak Gupta
Mariah Z Leivo
Kazufumi Nakashima
Jesus Macias
Weidong Zhou
Alex Hodge
Julie Wulfkuhle
Brian Conkright
Krithika Bhuvaneshwar
Shruti Rao
Subha Madhavan
Emanuel F Petricoin
Donna E Hansel

PMID: 31199921 DOI: 10.1016/j.ajpath.2019.05.010.

抄録

mTOR 複合体 2 (mTORC2) は膀胱癌細胞の移動と浸潤の主要な制御因子であるが、mTORC2 がこれらのプロセスを制御するメカニズムは明らかになっていない。発見質量分析法と逆相プロテオミクスのデュアルアプローチを用いて、活発に浸潤しているがん細胞のmTORC2リンタンパク質の新規標的を同定しました。また、mTORC2がCav-1の局在を制御していること、Cav-1のY14上での動的リン酸化を制御していることを明らかにしました。これらの結果は、活発に移動する癌細胞において、mTORC2を介したカベオラ形成の制御がユニークな役割を果たしていることを示しています。

The mammalian target of rapamycin (mTOR) and associated phosphatidylinositol 3-kinase/AKT/mTOR signaling pathway is commonly up-regulated in cancer, including bladder cancer. mTOR complex 2 (mTORC2) is a major regulator of bladder cancer cell migration and invasion, but the mechanisms by which mTORC2 regulates these processes are unclear. A discovery mass spectrometry and reverse-phase protein array-based proteomics dual approach was used to identify novel mTORC2 phosphoprotein targets in actively invading cancer cells. mTORC2 targets included focal adhesion kinase, proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src, and caveolin-1 (Cav-1), among others. Functional testing shows that mTORC2 regulates Cav-1 localization and dynamic phosphorylation of Cav-1 on Y14. Regulation of Cav-1 activity by mTORC2 also alters the abundance of caveolae, which are specialized lipid raft invaginations of the plasma membrane associated with cell signaling and membrane compartmentalization. Our results demonstrate a unique role for mTORC2-mediated regulation of caveolae formation in actively migrating cancer cells.