マンニトールはヒト小気管支の肥満細胞依存性収縮を誘発し、プロスタサイクリンによる気管支保護作用を示した

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J. Allergy Clin. Immunol..2019 10;144(4):984-992. S0091-6749(19)30763-8. doi: 10.1016/j.jaci.2019.04.031.Epub 2019-06-14.

マンニトールはヒト小気管支の肥満細胞依存性収縮を誘発し、プロスタサイクリンによる気管支保護作用を示した

Mannitol triggers mast cell-dependent contractions of human small bronchi and prostacyclin bronchoprotection.

Jesper Säfholm
Martijn L Manson
Johan Bood
Mamdoh Al-Ameri
Ann-Charlotte Orre
Johan Raud
Sven-Erik Dahlén
Mikael Adner

PMID: 31207273 DOI: 10.1016/j.jaci.2019.04.031.

抄録

背景:

臨床研究では、運動誘発性気管支収縮 (EIB) は肥満細胞の高オスモラルトリガーによって引き起こされることが支持されています。この反応はマンニトールを吸入することで模倣することができますが、マンニトールのこの作用モードを単離された気道で再現することはこれまで逆説的に不可能でした。

BACKGROUND: Clinical research supports that exercise-induced bronchoconstriction (EIB) is caused by hyperosmolar triggering of mast cells. The reaction can be mimicked by inhalation of mannitol, but it has paradoxically previously not been possible to replicate this mode of action of mannitol in isolated airways.

目的:

我々は、ヒト小気管支におけるEIBのexvivoモデルの確立を目指した。

OBJECTIVE: We sought to establish an ex vivo model of EIB in human small bronchi.

方法:

マクロ的に健康なヒト肺組織からの小気管支（内径、0.5-2mm）は、48人の患者から得られ、臓器浴でマウントされました。高オスモルマンニトール（850mOsm）を負荷した後の収縮とメディエーター放出を解析した。

METHODS: Small bronchi (inner diameter, 0.5-2 mm) from macroscopically healthy human lung tissue were obtained from 48 patients and mounted in organ baths. Contractions and mediator release were analyzed after challenge with hyperosmolar mannitol (850 mOsm).

結果:

マンニトールに10分間曝露すると、小さな初期収縮（最大値の12％±1％）が起こり、マンニトールを洗い流すと、2回目の収縮とはるかに大きな収縮（最大効果[E]、47％±5％）が続いた。肥満細胞安定化剤クロモリンは第二の収縮を減少させた（E,27%±3%）。さらに、この主収縮は、インドメタシンの存在下で、ヒスタミンとシステイニルロイコトリエンのアンタゴニストを併用することにより、廃止された。マンニトールは、肥満細胞のメディエーターであるヒスタミン（9.0倍）、システイニルロイコトリエン（4.5倍）、プロスタグランジン（PG）D（5.4倍）、PGE（6.3倍）、プロスタサイクリン代謝物である6-ケトPGF（5.7倍）の放出を増加させた。一方、インドメタシン単独では気管支収縮が増強された(E,68%±6%)。同様に、PGE（EPおよびEP）およびプロスタサイクリン（IP）の受容体拮抗薬もまた、マンニトール誘発性気管支収縮を増強した（E,67%±5%、66%±4%、および68%±3%）。カルバコールで前収縮した気管支では、IP受容体アゴニストであるシカプロストが深遠な弛緩を誘導した。

RESULTS: Ten minutes of exposure to mannitol caused a small initial contraction (12% ± 1% of maximum) that was followed by a second and much larger contraction (maximum effect [E], 47% ± 5%) when mannitol was washed out. The mast cell stabilizer cromolyn reduced the second contraction (E, 27% ± 3%). Furthermore, this main contraction was abolished by the combination of antagonists of histamine and cysteinyl leukotrienes in the presence of indomethacin. Mannitol increased the release of the mast cell mediators histamine (9.0-fold), cysteinyl leukotrienes (4.5-fold), and prostaglandin (PG) D (5.4-fold), as well as PGE (6.3-fold) and the prostacyclin metabolite 6-keto PGF (5.7-fold). In contrast, indomethacin alone enhanced the bronchoconstriction (E, 68% ± 6%). Likewise, receptor antagonists for PGE (EP and EP) and prostacyclin (IP) also enhanced the mannitol-induced bronchoconstriction (E, 67% ± 5%, 66% ± 4%, and 68% ± 3%, respectively). In bronchi precontracted by carbachol, the IP receptor agonist cicaprost induced profound relaxation.

結論:

この新しいプロトコールは、分離されたヒト気管支におけるEIBの研究のためのインビトロモデルを確立した。IP受容体は喘息治療の新たなターゲットとなる可能性がある。

CONCLUSION: This new protocol established an in vitro model for studies of EIB in isolated human bronchi. The IP receptor might be a new target for asthma treatment.