アロステリックおよびATP競合的なmTORの阻害剤は、Tsc2マウスの腎臓における腫瘍の進行と上皮-間葉系転移を効果的に抑制する

/ /

日本語AIでPubMedを検索

PubMedの提供する医学論文データベースを日本語で検索できます。AI(Deep Learning)を活用した機械翻訳エンジンにより、精度高く日本語へ翻訳された論文をご参照いただけます。

Neoplasia.2019 08;21(8):731-739. S1476-5586(19)30148-4. doi: 10.1016/j.neo.2019.05.003.Epub 2019-06-14.

アロステリックおよびATP競合的なmTORの阻害剤は、Tsc2マウスの腎臓における腫瘍の進行と上皮-間葉系転移を効果的に抑制する

Allosteric and ATP-Competitive Inhibitors of mTOR Effectively Suppress Tumor Progression-Associated Epithelial-Mesenchymal Transition in the Kidneys of Tsc2 Mice.

Ashley T Jones
Jian Yang
Kalin Narov
Elizabeth P Henske
Julian R Sampson
Ming Hong Shen

PMID: 31207499 PMCID: PMC6580094. DOI: 10.1016/j.neo.2019.05.003.

抄録

結節性硬化症（TSC）に関連した腫瘍では、TSC遺伝子の変異がラパマイシン複合体1（mTORC1）シグナル伝達経路の異常な活性化を引き起こすことが知られている。本研究では、血管筋脂肪腫では上皮性と間葉性の特徴を持つハイブリッド細胞を、TSC患者の癌腫では部分的なEMTを報告し、Tsc2マウスの腎臓では嚢胞から乳頭腺腫、固形癌への腫瘍進行中にEMTが活性化される新しいモデルを報告した。EMTの特徴は、TSCに関連した嚢胞ではほとんど発現しなかったが、病変が乳頭腺腫から固形癌へと進行するにつれて増加し、上皮間葉系ハイブリッド細胞が多く存在する固形癌では部分的なEMTが発現することを示唆した。また、新規ATP競合性mTOR阻害剤AZD2014とアロステリックmTOR阻害剤ラパマイシンのEMTおよび腫瘍負担に対する効果を比較した。AZD2014とラパマイシンはともに腎腫瘍のEMTを強力に抑制し、Tsc2マウスでは腫瘍の進行を効果的にブロックした。これらの結果は、部分的なEMTがヒトおよびマウスにおけるTSC関連腎腫瘍の共通の特徴であり、TSC関連腫瘍の進行中に起こることを示唆している。EMTに関連したシグナル伝達経路は、TSC遺伝子の変異に関連した腫瘍の治療標的となる可能性がある。

In tuberous sclerosis (TSC)-associated tumors, mutations in the TSC genes lead to aberrant activation of the mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) signaling pathway. mTORC1 signaling impacts many biological processes including the epithelial-mesenchymal transition (EMT), which is suggested to promote tumor progression and metastasis in various types of cancer. In this study, we report hybrid cells with epithelial and mesenchymal features in angiomyolipomas and partial EMT in carcinomas from TSC patients and describe a new model of EMT activation during tumor progression from cyst to papillary adenoma to solid carcinoma in the kidneys of Tsc2 mice. Features of EMT occurred infrequently in TSC-associated cysts but increased as the lesions progressed through papillary adenoma to solid carcinoma where epithelial-mesenchymal hybrid cells were abundant, indicating partial EMT. We also compared the effects of the novel ATP-competitive mTOR inhibitor AZD2014 with the allosteric mTOR inhibitor rapamycin on EMT and tumor burden. Both AZD2014 and rapamycin potently suppressed EMT of renal tumors and effectively blocked tumor progression in Tsc2 mice. These results suggest that partial EMT is a shared feature of TSC-associated renal tumors in humans and mice and occurs during TSC-associated tumor progression. EMT-related signaling pathways may represent therapeutic targets for tumors associated with mutations in the TSC genes.