L-アスパラギナーゼのグルタミナーゼ活性は急性リンパ芽球性白血病に対する前臨床活性の持続性に寄与している

Glutaminase Activity of L-Asparaginase Contributes to Durable Preclinical Activity against Acute Lymphoblastic Leukemia.

• Wai-Kin Chan
• Thomas D Horvath
• Lin Tan
• Todd Link
• Karine G Harutyunyan
• Michael A Pontikos
• Andriy Anishkin
• Di Du
• Leona A Martin
• Eric Yin
• Susan B Rempe
• Sergei Sukharev
• Marina Konopleva
• John N Weinstein
• Philip L Lorenzi

抄録

我々は、アスパラギン合成酵素（ASNS）陽性細胞に対する L-アスパラギナーゼ（ASNase）の抗がん作用には、ASNase グルタミナーゼ活性が必要であるのに対し、ASNS 陰性細胞に対する抗がん作用は必要ないことを報告してきた。ここでは、ASNase抗がん作用がグルタミン枯渇そのものではなく、アスパラギン枯渇に基づくものであるという仮説を検証することにより、アスパラギン代謝、グルタミン代謝、および細胞生存率を調節する下流経路の関係を切り離すことを試みた。我々は、ASNase野生型（ASNase）とそのグルタミン酸欠乏型Q59L変異体（ASNase）を試験し、ASNaseグルタミナーゼ活性がNOD/SCIDガンママウスのASNS陰性Sup-B15白血病細胞株の異種移植片に対して持続的な抗癌活性に寄与したのに対し、アスパラギナーゼ活性のみでは単なる成長遅延をもたらすことを見いだした。これらの知見は、ASNS陰性のがん種に対しても、ASNaseグルタミナーゼ活性が単剤での持続的な抗がん作用に必要であることを示唆している。

We and others have reported that the anticancer activity of L-asparaginase (ASNase) against asparagine synthetase (ASNS)-positive cell types requires ASNase glutaminase activity, whereas anticancer activity against ASNS-negative cell types does not. Here, we attempted to disentangle the relationship between asparagine metabolism, glutamine metabolism, and downstream pathways that modulate cell viability by testing the hypothesis that ASNase anticancer activity is based on asparagine depletion rather than glutamine depletion per se. We tested ASNase wild-type (ASNase) and its glutaminase-deficient Q59L mutant (ASNase) and found that ASNase glutaminase activity contributed to durable anticancer activity against xenografts of the ASNS-negative Sup-B15 leukemia cell line in NOD/SCID gamma mice, whereas asparaginase activity alone yielded a mere growth delay. Our findings suggest that ASNase glutaminase activity is necessary for durable, single-agent anticancer activity , even against ASNS-negative cancer types.

©2019 American Association for Cancer Research.