プロゲステロン、サイクリックAMP、子宮筋膜細胞における炎症による転写シグナルの相互作用：ヒトの分娩制御の意味合い

Interplay of transcriptional signaling by progesterone, cyclic AMP, and inflammation in myometrial cells: implications for the control of human parturition.

• Zachary Stanfield
• Peyvand Amini
• Junye Wang
• Lijuan Yi
• Huiqing Tan
• Mark R Chance
• Mehmet Koyutürk
• Sam Mesiano

抄録

分娩には、プロゲステロン（P4）、炎症、および環状アデノシン一リン酸（cAMP）経路間の複雑な相互作用によって駆動される細胞シグナル伝達の変化が関与している。この相互作用を特徴づけるために、子宮筋膜細胞株と妊婦の組織サンプルを用いて、8つの治療法の組み合わせを用いた包括的なトランスクリプトーム研究を行った。我々は、P4、フォルスコリン（FSK）（cAMP誘導）、インターロイキン-1$beta$（IL-1$\beta$）の全ての組み合わせで処理したhTERT-HM${}^{A/B}$細胞株を対象に、ゲノムワイドRNAシーケンスを行った。次に、遺伝子セットの濃縮と制御ネットワーク解析を行い、これらの治療法によって共通的、差異的、または相乗的に制御されている経路を同定した。最後に、組織類似性指数（TSI）を用いて、細胞株と組織表現型の対応を特徴付けた。その結果、P4とcAMPは、個々の抗炎症作用に加えて、STAT3/6、CEBPA/B、OCT1/7を含む特定の炎症経路/調節因子を相乗的にブロックするが、NF$kappa$Bはブロックしないことが観察された。TSI解析の結果、FSK+P4-およびIL-1$beta$処理した細胞は、それぞれ非陣痛期の子宮筋膜と陣痛期の子宮筋膜に非常に類似した転写シグナルを示すことが示された。我々の結果は、早産予防のための潜在的な治療標的を特定し、hTERT-HM${}^{A/B}$細胞株が子宮筋膜組織の正確な転写モデルを提供することを示している。

Parturition involves cellular signaling changes driven by the complex interplay between progesterone (P4), inflammation, and the cyclic adenosine monophosphate (cAMP) pathway. To characterize this interplay, we performed comprehensive transcriptomic studies utilizing eight treatment combinations on myometrial cell lines and tissue samples from pregnant women. We performed genome-wide RNA-sequencing on the hTERT-HM${}^{A/B}$ cell line treated with all combinations of P4, forskolin (FSK) (induces cAMP), and interleukin-1$\beta$ (IL-1$\beta$). We then performed gene set enrichment and regulatory network analyses to identify pathways commonly, differentially, or synergistically regulated by these treatments. Finally, we used tissue similarity index (TSI) to characterize the correspondence between cell lines and tissue phenotypes. We observed that in addition to their individual anti-inflammatory effects, P4 and cAMP synergistically blocked specific inflammatory pathways/regulators including STAT3/6, CEBPA/B, and OCT1/7, but not NF$\kappa$B. TSI analysis indicated that FSK + P4- and IL-1$\beta$-treated cells exhibit transcriptional signatures highly similar to non-laboring and laboring term myometrium, respectively. Our results identify potential therapeutic targets to prevent preterm birth and show that the hTERT-HM${}^{A/B}$ cell line provides an accurate transcriptional model for term myometrial tissue.

© The Author(s) 2019. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For permissions, please e-mail: journals.permissions@oup.com.