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Sit4とPP2Aは、TorC1がアップレギュレーションされているときとダウンレギュレーションされているときに、窒素のカタボライトリプレッションに敏感なGln3を脱リン酸化している
Sit4 and PP2A Dephosphorylate Nitrogen Catabolite Repression-Sensitive Gln3 When TorC1 Is Up- as Well as Downregulated.
PMID: 31213504 PMCID: PMC6707456. DOI: 10.1534/genetics.119.302371.
抄録
は、好況と不況の栄養環境の中で生活しています。洗練された制御システムは、細胞内の恒常性を維持しながら、これらの変化に迅速に対処するために進化してきました。ラパマイシン複合体1（TorC1）の標的は、セリン/スレオニンキナーゼ複合体であり、窒素に反応する原理的な調節因子である。TorC1は、過剰な窒素によって活性化され、制限的な窒素によってダウンレギュレーションされます。TorC1の多くの下流標的のうちの2つは、Gln3とGat1-GATAファミリーの転写活性化因子であり、これらの局在と機能は窒素異化産物抑制（NCR）に敏感である。窒素過剰環境下では、TorC1は活性化され、それによってTap42-Sit4とTap42-PP2A（Pph21/Pph22-Tpd3、Pph21,22-Rts1/Cdc55）ホスファターゼ複合体を阻害します。Gln3はリン酸化され、細胞質に隔離され、NCR感受性の転写が抑制される。窒素制限条件下では、TorC1はダウンレギュレートされ、Tap42-Sit4とTap42-PP2Aが活性化される。これらはGln3を脱リン酸化し、それがUre2から解離して核に移動し、転写を活性化する。しかし、逆説的な観察から、Sit4は制限窒素条件下よりも過剰にGln3を脱リン酸化するため、Gln3の制御は想像以上に複雑なのではないかと考えられた。このパラドックスをきっかけに、私たちはGln3制御におけるこれらのホスファターゼの役割を再調査することになりました。その結果、以下のことが明らかになった。(i) TorC1が活性化された状態でもダウンレギュレーションされた状態でも、Sit4とPP2Aは活発に機能していること、(ii)核内のGln3は細胞質に隔離された状態よりも高リン酸化されていること、(iii)窒素が不足した状態では、Gln3は細胞質に隔離された状態よりも高リン酸化されていること、(iii)窒素が不足した状態では、Gln3は細胞質に隔離された状態よりも高リン酸化されていること、(iii)窒素が不足した状態では、Gln3は細胞質に隔離された状態よりも高リン酸化されていること、(iii)窒素が不足した状態では、Gln3は細胞質に隔離された状態よりも高リン酸化されていること、を発見した。(iii)窒素欠乏状態では、Gln3は核内から細胞質に移動し、そこでSit4とPP2Aによって脱リン酸化される；(iv)窒素過剰で制限的な状態では、Sit4、PP2A、およびUre2は、細胞質のGln3を脱リン酸化状態に維持するために必要である。
lives in boom and bust nutritional environments. Sophisticated regulatory systems have evolved to rapidly cope with these changes while preserving intracellular homeostasis. Target of Rapamycin Complex 1 (TorC1), is a serine/threonine kinase complex and a principle nitrogen-responsive regulator. TorC1 is activated by excess nitrogen and downregulated by limiting nitrogen. Two of TorC1's many downstream targets are Gln3 and Gat1-GATA-family transcription activators-whose localization and function are Nitrogen Catabolite Repression- (NCR-) sensitive. In nitrogen replete environments, TorC1 is activated, thereby inhibiting the Tap42-Sit4 and Tap42-PP2A (Pph21/Pph22-Tpd3, Pph21,22-Rts1/Cdc55) phosphatase complexes. Gln3 is phosphorylated, sequestered in the cytoplasm and NCR-sensitive transcription repressed. In nitrogen-limiting conditions, TorC1 is downregulated and Tap42-Sit4 and Tap42-PP2A are active. They dephosphorylate Gln3, which dissociates from Ure2, relocates to the nucleus, and activates transcription. A paradoxical observation, however, led us to suspect that Gln3 control was more complex than appreciated, , Sit4 dephosphorylates Gln3 more in excess than in limiting nitrogen conditions. This paradox motivated us to reinvestigate the roles of these phosphatases in Gln3 regulation. We discovered that: (i) Sit4 and PP2A actively function both in conditions where TorC1 is activated as well as down-regulated; (ii) nuclear Gln3 is more highly phosphorylated than when it is sequestered in the cytoplasm; (iii) in nitrogen-replete conditions, Gln3 relocates from the nucleus to the cytoplasm, where it is dephosphorylated by Sit4 and PP2A; and (iv) in nitrogen excess and limiting conditions, Sit4, PP2A, and Ure2 are all required to maintain cytoplasmic Gln3 in its dephosphorylated form.
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