β細胞の成熟期と糖尿病の代謝可塑性を支えるmTORC1からAMPKへのスイッチング

mTORC1 to AMPK switching underlies β-cell metabolic plasticity during maturation and diabetes.

• Rami Jaafar
• Stella Tran
• Ajit N Shah
• Gao Sun
• Martin Valdearcos
• Piero Marchetti
• Matilde Masini
• Avital Swisa
• Simone Giacometti
• Ernesto Bernal-Mizrachi
• Aleksey Matveyenko
• Matthias Hebrok
• Yuval Dor
• Guy A Rutter
• Suneil K Koliwad
• Anil Bhushan

抄録

膵β細胞は胎児期に分化するが、グルコース刺激インスリン分泌能（GSIS）を獲得するのは産後になってからである。そのメカニズムは明らかにされていない。どのような分子機構がβ細胞の機能成熟を促進するのかを探る中で、β細胞の細胞内シグナル伝達の制御が、ラパマイシンの栄養センサー標的（mTORC1）からエネルギーセンサーである5'-アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（AMPK）へと根本的に切り替わり、機能成熟に重要な役割を果たしていることを発見しました。さらに、AMPKは離乳期の食生活の変化によって活性化され、mTORC1の活性を阻害して成体β細胞の表現型を駆動していることが明らかになりました。成体β細胞では、構成的なmTORC1シグナル伝達を強制することで、特徴的な転写・代謝プロファイルを持つ機能的に未熟な表現型に追いやられたが、mTORC1からAMPKシグナル伝達への切り替えを工学的に行うことで、β細胞のミトコンドリア生合成、酸化的代謝への移行、機能的成熟を促進するのに十分な効果があった。また、ミトコンドリアの変性とGSISの制御異常の両方が特徴的な2型糖尿病は、正常なAMPK依存性の成人β細胞シグネチャからmTORC1活性化によって特徴づけられる新生児のシグネチャへの顕著な回復と関連していることも明らかにした。細胞栄養シグナル伝達経路がβ細胞の代謝を調節する方法を操作することは、糖尿病におけるβ細胞機能を改善するための新たなターゲットを提供する可能性があります。

Pancreatic beta cells (β-cells) differentiate during fetal life, but only postnatally acquire the capacity for glucose-stimulated insulin secretion (GSIS). How this happens is not clear. In exploring what molecular mechanisms drive the maturation of β-cell function, we found that the control of cellular signaling in β-cells fundamentally switched from the nutrient sensor target of rapamycin (mTORC1) to the energy sensor 5'-adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK), and that this was critical for functional maturation. Moreover, AMPK was activated by the dietary transition taking place during weaning, and this in turn inhibited mTORC1 activity to drive the adult β-cell phenotype. While forcing constitutive mTORC1 signaling in adult β-cells relegated them to a functionally immature phenotype with characteristic transcriptional and metabolic profiles, engineering the switch from mTORC1 to AMPK signaling was sufficient to promote β-cell mitochondrial biogenesis, a shift to oxidative metabolism, and functional maturation. We also found that type 2 diabetes, a condition marked by both mitochondrial degeneration and dysregulated GSIS, was associated with a remarkable reversion of the normal AMPK-dependent adult β-cell signature to a more neonatal one characterized by mTORC1 activation. Manipulating the way in which cellular nutrient signaling pathways regulate β-cell metabolism may thus offer new targets to improve β-cell function in diabetes.