モノアミン輸送体：構造、内在動態、アロステリック制御

Monoamine transporters: structure, intrinsic dynamics and allosteric regulation.

• Mary Hongying Cheng
• Ivet Bahar

抄録

モノアミン輸送体（MAT）は、神経細胞外からのドーパミン、セロトニン、ノルエピネフリンの再取り込みを介して神経伝達を制御し、神経伝達物質の恒常性を維持しています。抗うつ薬、乱用薬、神経精神疾患や神経変性疾患の治療薬など、幅広い化合物の標的として、その作用機序や低分子による制御が長年にわたって注目されてきました。最近のドーパミンおよびセロトニン輸送体の構造解析の進展により、構造に基づいたモデル化とシミュレーションが可能となり、実験データと合わせて輸送機能と相互作用の機構論的理解が可能となってきた。ここでは、MATの構造ダイナミクス、その構造ランドスケープと遷移、そしてアロステリックな調節機構の解明における最近の進展をレビューする。

Monoamine transporters (MATs) regulate neurotransmission via the reuptake of dopamine, serotonin and norepinephrine from extra-neuronal regions and thus maintain neurotransmitter homeostasis. As targets of a wide range of compounds, including antidepressants, substances of abuse and drugs for neuropsychiatric and neurodegenerative disorders, their mechanism of action and their modulation by small molecules have long been of broad interest. Recent advances in the structural characterization of dopamine and serotonin transporters have opened the way for structure-based modeling and simulations, which, together with experimental data, now provide mechanistic understanding of their transport function and interactions. Here we review recent progress in the elucidation of the structural dynamics of MATs and their conformational landscape and transitions, as well as allosteric regulation mechanisms.