EPAS1の機能獲得変異はチベット馬の高地適応に寄与する

EPAS1 gain-of-function mutation contributes to high-altitude adaptation in Tibetan horses.

• Xuexue Liu
• Yanli Zhang
• Yefang Li
• Jianfei Pan
• Dandan Wang
• Weihuang Chen
• Zhuqing Zheng
• Xiaohong He
• Qianjun Zhao
• Yabin Pu
• Weijun Guan
• Jianlin Han
• Ludovic Orlando
• Yuehui Ma
• Lin Jiang

抄録

高地は世界で最も過酷な環境の一つである。このような環境への適応の基礎となる遺伝的変化は、近年、複数の動物で確認されているが、馬では不明な点が多い。ここでは、中国全土の標高範囲を網羅する138頭の家畜馬の全ゲノムをシーケンスし、高地低酸素環境への適応の遺伝的基盤を明らかにした。ゲノムデータには、中国原産の10種65頭の低地馬、青海チベット高原に沿って7か所に生息する標高3,300m以上の馬61頭、比較のために7頭のサラブレッドと5頭のプシェバルスキーの馬が含まれている。チベット馬はプシバルスキーの馬の子孫ではなく、約3,700年前に中国北西部で牧畜遊牧民が出現した後、別の馬の血統から導入された可能性が高いことを明らかにした。その結果、内皮PASドメインタンパク質1遺伝子(EPAS1,HIF2A)がチベット馬ゲノムにおいて最も強い陽性選択のシグネチャを示すことを明らかにした。また、この遺伝子座における2つのミスセンス変異は、低酸素環境下での酸素輸送や消費だけでなく、血液循環を促進する血液生理学的パラメータと強く関連していることが明らかになった。これらの変異は、EPAS1の安定性とARNT(HIF1B)とのヘテロ二量体化親和性を高めることが明らかになった。本研究では、EPAS1遺伝子のミスセンス変異が、高高度低酸素環境下で生活するチベット馬に進化的に重要な分子的適応をもたらしたことを明らかにした。これにより、家畜の低酸素耐性を高めることを目的としたゲノム選択プログラムのターゲットとなりうる可能性が明らかになり、独立した哺乳類の系統を超えた進化の収束の教科書的な例を提供することができた。

High altitude represents some of the most extreme environments worldwide. The genetic changes underlying adaptation to such environments have been recently identified in multiple animals but remain unknown in horses. Here, we sequence the complete genome of 138 domestic horses encompassing a whole altitudinal range across China to uncover the genetic basis for adaptation to high-altitude hypoxia. Our genome dataset includes 65 lowland animals across ten Chinese native breeds, 61 horses living at least 3,300 meters above sea level across seven locations along Qinghai-Tibet Plateau, as well as 7 Thoroughbred and 5 Przewalski's horses added for comparison. We find that Tibetan horses do not descend from Przewalski's horses but were most likely introduced from a distinct horse lineage, following the emergence of pastoral nomadism in Northwestern China ∼3,700 years ago. We identify that the endothelial PAS domain protein 1 gene (EPAS1, alsoHIF2A) shows the strongest signature for positive selection in the Tibetan horse genome. Two missense mutations at this locus appear strongly associated with blood physiological parameters facilitating blood circulation as well as oxygen transportation and consumption in hypoxic conditions. Functional validation through protein mutagenesis shows that these mutations increase EPAS1 stability and its hetero dimerization affinity to ARNT (HIF1B). Our study demonstrates that missense mutations in the EPAS1 gene provided key evolutionary molecular adaptation to Tibetan horses living in high-altitude hypoxic environments. It reveals possible targets for genomic selection programs aimed at increasing hypoxia tolerance in livestock and provides a textbook example of evolutionary convergence across independent mammal lineages.

© The Author(s) 2019. Published by Oxford University Press on behalf of the Society for Molecular Biology and Evolution.