ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤関連水疱性類天疱瘡

Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor-Associated Bullous Pemphigoid.

抄録

水疱性類天疱瘡（BP）は、主に高齢者が罹患する臓器特異的な自己抗体介在性の水疱形成性皮膚疾患である。典型的な臨床的特徴として、広範な水疱があり、しばしば痒みを伴う蕁麻疹様または湿疹様の病変が先行する、および/または関連する。BP患者では、基底ケラチノサイトのヘミデスモソームの構成成分であるBP180および/またはプラキンファミリー蛋白BP230に対する自己抗体が循環している。ほとんどのBP自己抗体は、特にBP180の非コラーゲン性NC16Aドメイン内のエピトープを標的とする。臨床所見とBPのマウスモデルは、抗NC16A自己抗体の病原的役割の証拠を提供している。しかし、高齢者においてBP180に対する免疫寛容が破綻するきっかけが何であるかは不明である。BPの発症率は過去20年間にいくつかの国で増加している。人口の高齢化もさることながら、この現象の背後にある要因はまだ完全には解明されていない。多発性硬化症、パーキンソン病、認知症などの神経変性疾患はBPの独立した危険因子である。最近、抗DM薬として広く使用されているジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬（DPP-4iまたはグリプチン）を投与された糖尿病（DM）患者におけるBPについて、いくつかの症例報告がなされた。DPP-4i、特にビルダグリプチンの使用とBPリスクとの関連はいくつかの疫学研究によって確認されている。日本におけるグリプチン関連BP症例には、「通常の」BP症例とは異なる特徴があることが示唆されている。これには、「非炎症性」表現型、異なる免疫優性BP180エピトープの抗体による標的化、ヒト白血球抗原（HLA）型との特異的関連などが含まれる。しかし、ヨーロッパの集団を対象とした最近の研究では、グリプチン関連BPと「通常の」BPの臨床的・免疫学的特徴に大きな違いはないことが判明している。DPP-4タンパク質（CD26としても知られる）はユビキタスに発現しており、様々な細胞型において多機能を有している。DPP-4/CD26活性の阻害によるさまざまな作用には、例えば、組織のモデル化やTリンパ球のような炎症細胞の制御などが含まれる。現在のところ、グリプチンによるBPの病態機序は不明な点が多いが、BP誘導におけるグリプチンのユニークな効果を調べることで、BP180に対する免疫寛容がどのようにしてBPで破綻するのかをよりよく理解するための新たな道が開けるかもしれない。

Bullous pemphigoid (BP) is an organ-specific autoantibody-mediated blistering skin disease that mainly affects the elderly. Typical clinical features include the widespread blisters, often preceded by and/or associated with itchy urticarial or eczema-like lesions. BP patients have circulating autoantibodies against BP180 and/or the plakin family protein BP230 both of which are components of hemidesmosomes in basal keratinocytes. Most BP autoantibodies particularly target the epitopes within the non-collagenous NC16A domain of BP180. Clinical findings and murine models of BP have provided evidence of a pathogenic role of anti-NC16A autoantibodies. However, it is largely unknown what triggers the breakage of immunotolerance against BP180 in elderly individuals. The incidence of BP has been increased over the past two decades in several countries. Aside from aging populations, the factors behind this phenomenon are still not fully understood. Neurodegenerative diseases such as multiple sclerosis, Parkinson's disease, and certain dementias are independent risk factors for BP. Recently several case reports have described BP in patients with diabetes mellitus (DM) patients who have been treated with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors (DPP-4i or gliptins), which are a widely used class of anti-DM drugs. The association between the use of DPP-4is, particularly vildagliptin, and BP risk has been confirmed by several epidemiological studies. Evidence suggests that cases of gliptin-associated BP in Japan display certain features that set them apart from cases of "regular" BP. These include a "non-inflammatory" phenotype, targeting by antibodies of different immunodominant BP180 epitopes, and a specific association with the human leukocyte antigen (HLA) types. However, recent studies in European populations have found no major differences between the clinical and immunological characteristics of gliptin-associated BP and "regular" BP. The DPP-4 protein (also known as CD26) is ubiquitously expressed and has multiple functions in various cell types. The different effects of the inhibition of DPP-4/CD26 activity include, for example, tissue modeling and regulation of inflammatory cells such as T lymphocytes. Although the pathomechanism of gliptin-associated BP is currently largely unknown, investigation of the unique effect of gliptins in the induction of BP may provide a novel route to better understanding of how immunotolerance against BP180 breaks down in BP.