フルクトースは、ケトヘキナーゼに依存する腎近位尿細管におけるナトリウム水素交換体の活性を増加させる

Fructose increases the activity of sodium hydrogen exchanger in renal proximal tubules that is dependent on ketohexokinase.

• Takahiro Hayasaki
• Takuji Ishimoto
• Tomohito Doke
• Akiyoshi Hirayama
• Tomoyoshi Soga
• Kazuhiro Furuhashi
• Noritoshi Kato
• Tomoki Kosugi
• Naotake Tsuboi
• Miguel A Lanaspa
• Richard J Johnson
• Shoichi Maruyama
• Kenji Kadomatsu

抄録

果糖の多量摂取は、実験動物やヒトにおいてメタボリックシンドロームを誘発することが知られている。果糖の摂取はナトリウムの再吸収を促進し、血圧を上昇させるが、この過程での果糖代謝の役割はこれまで研究されていなかった。ここでは、フルクトースの主要な酵素であるケトヘキナーゼが腎臓近位尿細管細胞のナトリウム水素交換体の活性化を介して腎臓のナトリウム再吸収と血圧の調節に関与していることを明らかにした。まず、野生型およびケトヘキソキナーゼノックアウトマウス（雄、C57BL/6）にフルクトース水または水道水を高塩食の有無にかかわらず与えた。その結果、果糖水と高塩食を併用した野生型マウスのみ収縮期血圧が上昇し、尿中ナトリウム排泄量が減少した。一方、ケトヘキソキナーゼノックアウトマウスは保護されていた。第二に、フルクトース摂取WTでは、腹腔内生理食塩水投与後の尿中ナトリウム排泄量は、ナトリウム水素交換体3のリン酸化が低下して減少したが、ケトヘキソキナーゼノックアウトマウスでは、これらの変化は観察されなかった。第三に、ケトヘキソキナーゼをノックダウンすると、フルクトースを介在させたNHE活性の上昇が減少し、cAMPレベルが低下することがわかった。結論として、ケトヘキソキナーゼによるフルクトース代謝は、細胞内cAMPレベルの低下を介して腎近位尿細管細胞のナトリウム水素交換体活性を増加させ、その結果、マウスの腎ナトリウム再吸収と血圧を増加させることがわかった。

High fructose intake has been known to induce metabolic syndrome in laboratory animals and humans. Although fructose intake enhances sodium reabsorption and elevates blood pressure, role of fructose metabolism in this process has not been studied. Here we show that by ketohexokinase - the primary enzyme of fructose - is involved in regulation of renal sodium reabsorption and blood pressure via activation of the sodium hydrogen exchanger in renal proximal tubular cells. First, wild-type and ketohexokinase knockout mice (Male, C57BL/6) were fed fructose water or tap water with or without a high salt diet. Only wild type mice fed the combination of fructose water and high salt diet displayed increased systolic blood pressure and decreased urinary sodium excretion. In contrast, ketohexokinase knockout mice were protected. Second, urinary sodium excretion after intraperitoneal saline administration was reduced with the decreased phosphorylation of sodium hydrogen exchanger 3 in fructose-fed WT; these changes were not observed in the ketohexokinase knockout mice, however. Third, knockdown of ketohexokinase attenuated fructose-mediated increases of NHE activity with decreased cAMP levels in porcine renal proximal tubular cells (LLC-PK1). In conclusion, fructose metabolism by ketohexokinase increases sodium hydrogen exchanger activity in renal proximal tubular cells via decreased intracellular cAMP level, resulting in increased renal sodium reabsorption and blood pressure in mice.

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