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がん治療のためのmTORの標的化
Targeting mTOR for cancer therapy.
PMID: 31277692 PMCID: PMC6612215. DOI: 10.1186/s13045-019-0754-1.
抄録
ラパマイシンの機械的標的（mTOR）は、細胞の増殖、生存、代謝、免疫を制御するプロテインキナーゼであり、通常mTORはmTOR complex 1/2（mTORC1/2）のような複数の複合体に集合しています。mTORは、mTORC1またはmTORC2の主要な構成要素であるラプター、リクター、LST8、mSin1と協力して、リボソームタンパク質S6キナーゼβなどの複数の標的のリン酸化を触媒しています。-1 (S6K1)、真核生物翻訳開始因子 4E 結合タンパク質 1 (4E-BP1)、Akt、プロテインキナーゼ C (PKC)、および I 型インスリン様成長因子受容体 (IGF-IR) などの複数の標的のリン酸化を触媒し、それによってタンパク質合成、栄養代謝、成長因子シグナル伝達、細胞成長、および遊走を制御します。mTORの活性化は、腫瘍の増殖と転移を促進します。多くのmTOR阻害剤が癌治療のために開発されてきました。いくつかのmTOR阻害剤はヒト癌の治療薬として承認されていますが、より多くのmTOR阻害剤が臨床試験で評価されています。ここでは、mTORシグナル伝達の探索とがん治療のためのmTOR阻害剤の開発における最近の進歩を紹介する。また、がん細胞におけるmTOR阻害剤に対する抵抗性のメカニズムについても解説する。
Mechanistic target of rapamycin (mTOR) is a protein kinase regulating cell growth, survival, metabolism, and immunity. mTOR is usually assembled into several complexes such as mTOR complex 1/2 (mTORC1/2). In cooperation with raptor, rictor, LST8, and mSin1, key components in mTORC1 or mTORC2, mTOR catalyzes the phosphorylation of multiple targets such as ribosomal protein S6 kinase β-1 (S6K1), eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1 (4E-BP1), Akt, protein kinase C (PKC), and type-I insulin-like growth factor receptor (IGF-IR), thereby regulating protein synthesis, nutrients metabolism, growth factor signaling, cell growth, and migration. Activation of mTOR promotes tumor growth and metastasis. Many mTOR inhibitors have been developed to treat cancer. While some of the mTOR inhibitors have been approved to treat human cancer, more mTOR inhibitors are being evaluated in clinical trials. Here, we update recent advances in exploring mTOR signaling and the development of mTOR inhibitors for cancer therapy. In addition, we discuss the mechanisms underlying the resistance to mTOR inhibitors in cancer cells.