健康な被験者にイタチニブを経口投与した場合のイトラコナゾールまたはリファンピンのイタチニブ薬物動態への影響

Effect of Itraconazole or Rifampin on Itacitinib Pharmacokinetics When Administered Orally in Healthy Subjects.

• April M Barbour
• Naresh Punwani
• Noam Epstein
• Robert Landman
• Evan Cimino
• Brad Yuska
• Phillip Wang
• Kevin He
• Xuejun Chen
• Swamy Yeleswaram

抄録

イタシチニブは、急性および慢性の移植片対宿主病（GVHD）の治療薬として、現在第3相臨床試験中の強力な選択的JAK-1阻害剤であり、コルチコステロイドとの併用療法です。イタシチニブは主にチトクロームP-450（CYP）3A4による代謝を介して排泄されますが、腎からの排泄はほとんどありません。健常ボランティアにおけるイタシチニブの薬物動態に及ぼす強力なCYP3A阻害薬イトラコナゾールまたは強力なCYP3A4誘導薬リファンピンの影響を評価するために、薬物-薬物相互作用試験を実施した。コホート1では、被験者にイタシチニブ200mg徐放性（SR）錠を1日目と6日目に、イトラコナゾール200mgを2日目から7日目に投与した。コホート2では、1日目と9日目にイタシチニブ200mgのSR錠、2～9日目にリファンピン600mgを投与した。コホート1では17名がイタシチニブ投与を完了し、コホート2では15名がイタシチニブ投与を完了し、各コホートで18名の36名が登録された。イトラコナゾールとイタシチニブの併用投与により、濃度-時間曲線下面積（AUC）は5倍近く増加し（幾何学的平均比［GMR］4.88、90％Cl 4.17-5.72）、ピーク濃度（C ）は約3倍に増加した（GMR 3.15、90％Cl 2.58-3.54）。リファンピンとイタシチニブの併用投与では AUC（GMR 0.208、90%Cl 0.173、0.249）および C（GMR 0.231、90%Cl 0.195、0.274）がほぼ 80%減少しました。本試験の結果は、強力なCYP3A阻害剤とCYP3A4誘導剤の併用投与に関する第3相GVHDプロトコールの試験デザインに影響を与えました。これらのデータと第3相試験のデータを組み合わせることで、最終的な投与方法の推奨事項が示されることになります。

Itacitinib is a potent, selective JAK-1 inhibitor currently in phase 3 development for the treatment of acute and chronic graft-versus-host disease (GVHD) in combination with corticosteroids. Itacitinib is primarily eliminated via metabolism by cytochrome P-450 (CYP)3A4 with minimal renal elimination. A drug-drug interaction study was conducted to evaluate the impact of the strong CYP3A inhibitor itraconazole or the strong CYP3A4 inducer rifampin on the pharmacokinetics of itacitinib in healthy volunteers. In cohort 1, subjects received 200 mg sustained release (SR) tablets of itacitinib on days 1 and 6 and 200 mg itraconazole on days 2-7. In cohort 2, subjects received 200 mg SR itacitinib on days 1 and 9 and 600 mg rifampin on days 2-9. Thirty-six subjects were enrolled, 18 in each cohort with 17 completing itacitinib dosing in cohort 1 and 15 completing itacitinib dosing in cohort 2. Coadministration of itraconazole with itacitinib resulted in a nearly 5-fold increase in area under the concentration-time curve (AUC ) (geometric mean ratio [GMR] 4.88, 90%Cl 4.17-5.72) and an ∼3-fold increase in peak concentration (C ) (GMR 3.15, 90%Cl 2.58-3.54). Coadministration of rifampin with itacitinib resulted in a nearly 80% decrease in AUC (GMR 0.208, 90%Cl 0.173, 0.249) and C (GMR 0.231, 90%Cl 0.195, 0.274). Results of this study informed the study design of the phase 3 GVHD protocols with regard to coadministration of strong CYP3A inhibitors and CYP3A4 inducers. These data combined with phase 3 data will inform final dosing recommendations.

© 2019, The American College of Clinical Pharmacology.