Netrin-1 は、その受容体であるネオジェニンを介して胃癌における細胞の神経浸潤を促進する

Netrin-1 promotes cell neural invasion in gastric cancer via its receptor neogenin.

• Kai Yin
• Linjun Wang
• Yiwen Xia
• Shengchun Dang
• Xuan Zhang
• Zhongyuan He
• Jianghao Xu
• Mengyuan Shang
• Zekuan Xu

抄録

神経浸潤（NI）は、予後不良と相関する胃癌（GC）の局所的な広がりの重要な経路の一つである。しかし、胃がんにおける神経浸潤の正確な細胞特性や分子機構は未だに明らかにされていない。軸索誘導分子としてのNetrin-1(NTN1)は、神経系の発生過程で初めて発見された。NTN1は悪性腫瘍の進行に重要な役割を果たしており、特に浸潤誘導に重要な役割を果たしていることが知られている。本研究では、GC 患者の腫瘍組織 97 組織において NTN1 発現が有意に増加し、NI と正の相関があることを明らかにした（p<0.05）。また、NTN1 のノックダウンにより、GC 細胞の遊走・浸潤が有意に抑制されることが明らかになった。さらに、後根神経節（DRG）-GC細胞共培養モデルにおいて、GC細胞と神経突起コロニーの間には相互作用が認められた。NTN1をサイレンシングしたGC細胞は、その受容体であるネオジェニンに依存して、周囲の神経炎に沿って移動する能力を抑制することができ、この効果はその受容体であるネオジェニンに依存していた。また、NTN1 を阻害することで、GC 細胞の坐骨神経浸潤が抑制された。以上のことから、NTN1とその受容体であるネオジェニンが相乗的に作用し、GC細胞の神経浸潤を促進している可能性が示唆された。NTN1の活性を阻害することは、GC治療におけるNIを標的とした戦略の可能性がある。

Neural invasion (NI) is one of the important routes for local spread of gastric cancer (GC) correlated with poor prognosis. However, the exact cellular characteristics and molecular mechanisms of NI in GC are still unclear. Netrin-1(NTN1) as an axon guidance molecule was firstly found during neural system development. Importantly, NTN1 has an essential role in the progression of malignant tumor and specifically mediates the induction of invasion. In this study, we found NTN1 expression was significantly increased in 97 tumor tissues from GC patients and positively correlated with NI (p<0.05). In addition, we detected NTN1 knockdown significantly suppressed GC cells migration and invasion. Moreover, our results showed that reciprocity was observed between GC cells and neurites colonies in dorsal root ganglia (DRG)-GC cells co-culture vitro model. GC cells with NTN1 silencing could suppress their abilities to navigate along surrounding neuritis and this effect was depended on its receptor neogenin. In vivo, NTN1 inhibition also decreased GC cells sciatic nerve invasion. Taken together, our findings argue that NTN1 and its receptor neogenin might act synergistically in promoting GC cells neural invasion. Inhibiting the activity of NTN1 could be a potential strategy targeting NI in GC therapy.