初発脳卒中および脳卒中後死亡のリスクに及ぼす遺伝子と遺伝子環境の相互作用の影響

Effect of gene-gene and gene-environment interaction on the risk of first-ever stroke and poststroke death.

• Congrui Feng
• Yunyun Yang
• Shujun Yang
• Xin Tu
• Yibo Wang
• Yiqing Song
• Rutai Hui
• Weili Zhang

抄録

背景:

脳卒中における個人レベルの不均一性には，複数の遺伝的要因と環境的要因が寄与している．本研究は、遺伝的相互作用が脳卒中のリスクにどのように寄与しているかを評価することを目的とした。

BACKGROUND: Multiple genetic and environmental factors contribute to the individual-level heterogeneity in stroke. This study aimed to assess how the genetic interactions confer risk of stroke.

方法:

1,405 例の脳卒中と 1,263 例の対照者を含む中国の症例対照研究（0.1～6.0 年の範囲）において、アポリポ蛋白質（a）（APOA1）、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）、ビタミン K エポキサイド還元酵素複合体サブユニット 1（VKORC1）、アラキドン酸 5-リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ALOX5AP）、NOTCH3、染色体 9p21.3（Chr.9p21.3）、血管内皮増殖因子（VEGFA）、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体（KDR）の相互作用を一般化多因子次元削減法で解析し、多変量ロジスティック回帰モデルで検証した。頸動脈内膜厚（IMT）との遺伝的関連を検討した。

METHODS: In a Chinese case-control study including 1,405 strokes and 1,263 controls who were followed up (range, 0.1-6.0 years), eight genes, including apolipoprotein(a) (APOA1), methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR), vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1), arachidonate 5-lipoxygenase-activating protein (ALOX5AP), NOTCH3, chromosome 9p21.3(Chr.9p21.3), vascular endothelial growth factor (VEGFA), and kinase insert domain-containing receptor (KDR), were analyzed for interactions by the generalized multifactor dimensionality reduction method and validated by the multivariate logistic regression models. The genetic associations with carotid artery intima-media thickness (IMT) were examined.

結果:

VKORC1と Chr.9p21.3との相互作用が脳卒中の予後悪化に関与していることが明らかになり、VKORC1 rs2359612Cと Chr.9p21.3 rs10757274Gの対立遺伝子を持つ被験者では、脳卒中のリスクが高く（OR=1.83、95% CI=1.32-2.52）、脳卒中の再発リスクが高いことが明らかになった（HR=1.84、95% CI=1.32-2.52）。p21.3 rs10757274G対立遺伝子を持つ被験者は、脳卒中のリスク（OR=1.83、95% CI=1.32-2.52）が高く、脳卒中再発（HR=1.84、95% CI=1.24-2.73）、心血管イベント（HR=1.65、95% CI=1.15-2.38）、心血管死亡（HR=2.16、95% CI=1.24-3.79）のリスクも高かった。補助的に、それらはより高いIMTと関連していた。高血圧や運動不足はリスク効果を高めた。VEGFA rs833061CとKDR rs2305948Tの相互作用が出血性脳卒中に関与していることが明らかになった。

RESULTS: The interaction of VKORC1 and Chr.9p21.3 was identified for stroke and its worse prognosis, and subjects having the VKORC1 rs2359612C and Chr.9p21.3 rs10757274G alleles had higher risks for stroke (OR = 1.83, 95% CI = 1.32-2.52) as well as for stroke recurrence (HR = 1.84, 95% CI = 1.24-2.73), cardiovascular events (HR = 1.65, 95% CI = 1.15-2.38), and cardiovascular mortality (HR = 2.16, 95% CI = 1.24-3.79). Supporting, they were associated with higher IMT. Hypertension or physical inactivity increased the risk effect. The interaction of VEGFA rs833061C and KDR rs2305948T was identified for hemorrhagic stroke.

結論:

その結果、VKORC1とChr.9p21.3、VEGFAとKDRの2つの遺伝的相互作用が脳卒中のリスクやサブタイプ、将来の脳卒中の予後に関与していることが明らかになった。

CONCLUSIONS: Our findings identified two novel genetic interactions of VKORC1 and Chr.9p21.3 and of VEGFA and KDR for risk of stroke and subtypes as well as future stroke prognosis.

© 2019 The Authors. Molecular Genetics & Genomic Medicine published by Wiley Periodicals, Inc.