アミノフィリンとプロゲステロンはマウスの炎症誘発性早産を予防する†

Aminophylline and progesterone prevent inflammation-induced preterm parturition in the mouse†.

• Bronwen R Herbert
• Danijela Markovic
• Ektoras Georgiou
• Pei F Lai
• Natasha Singh
• Angela Yulia
• Mark R Johnson

抄録

プロゲステロン（P4）の補給は早産（PTL）予防のために最も広く用いられている治療法であるが、その臨床効果についての報告は相反するものであった。我々は以前、ヒト初代子宮筋膜細胞の細胞内環状アデノシン一リン酸（cAMP）レベルを増加させることにより、P4の抗炎症作用が増強されることを示した。ここでは、細胞内のcAMPレベルを増加させる非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤であるアミノフィリン（Am）をP4に添加することで、PTLのin vivoおよびin vitroモデルを用いて、P4の有効性が向上するかどうかを検討した。リポ多糖（LPS）誘発性PTLのマウスモデルにおいて、P4とAmの併用はLPS誘発性PTLの発症を遅らせるが、P4とAmの同量投与は単独では効果がないことがわかった。子犬の生存率は、どちらの薬剤の単独投与でも併用投与でも改善されなかった。子宮筋増殖および炎症性サイトカイン遺伝子発現は減少したが、その減少はP4およびP4/Am投与マウスでも同様であった。子宮筋収縮力のex vivo評価において、P4とAmの併用による効果は認められなかった。ヒトの子宮筋膜細胞および子宮筋膜組織の摘出物において、P4とAmの併用は顕著な抗炎症作用を示し、サイトカインおよびCOX-2のmRNAおよびタンパク質レベルをどちらか一方の薬剤単独よりも大きな範囲で減少させることがわかった。これらのデータは、P4とAmの併用はどちらか一方の薬剤単独よりも強力な抗炎症作用を有しており、PTLのハイリスクの女性に有効な組み合わせである可能性を示唆している。

Although progesterone (P4) supplementation is the most widely used therapy for the prevention of preterm labor (PTL), reports of its clinical efficacy have been conflicting. We have previously shown that the anti-inflammatory effects of P4 can be enhanced by increasing intracellular cyclic adenosine monophosphate (cAMP) levels in primary human myometrial cells. Here, we have examined whether adding aminophylline (Am), a non-specific phosphodiesterase inhibitor that increases intracellular cAMP levels, to P4 might improve its efficacy using in vivo and in vitro models of PTL. In a mouse model of lipopolysaccharide (LPS)-induced PTL, we found that the combination of P4 and Am delayed the onset of LPS-induced PTL, while the same dose of P4 and Am alone had no effect. Pup survival was not improved by either agent alone or in combination. Myometrial prolabor and inflammatory cytokine gene expression was reduced, but the reduction was similar in P4 and P4/Am treated mice. There was no effect of the combination of P4 and Am on an ex vivo assessment of myometrial contractility. In human myometrial cells and myometrial tissue explants, we found that the combination had marked anti-inflammatory effects, reducing cytokine and COX-2 mRNA and protein levels to a greater extent than either agent alone. These data suggest that the combination of P4 and Am has a more potent anti-inflammatory effect than either agent alone and may be an effective combination in women at high-risk of PTL.

© The Author(s) 2019. Published by Oxford University Press on behalf of Society for the Study of Reproduction. All rights reserved. For permissions, please e-mail: journals.permissions@oup.com.