UPLC-MS/MSによるロペラミド及びその主要代謝物であるN-脱メチル化ロペラミドのラットにおける薬物動態に及ぼすアクシチニブの影響の検討

Investigation of the effects of axitinib on the pharmacokinetics of loperamide and its main metabolite N-demethylated loperamide in rats by UPLC-MS/MS.

• Qian-Meng Lin
• Ni-Hong Pang
• Ying-Hui Li
• Huan-le Huang
• Xiao-Dan Zhang
• Guo-Xin Hu
• Zeng-Shou Wang

抄録

オピオイド代替薬としてのロペラミドの乱用と誤用の流行は世界的な関心事となっており、ロペラミドと他の併用薬、特にアキチニブのようなチトクロームP450（CYP450）酵素阻害薬との薬物-薬物相互作用の可能性が検討されるようになった。本研究では、ラットおよびラット肝ミクロソーム（RLM）、ヒト肝ミクロソーム（HLM）および組換えヒトCYP3A4*1におけるロペラミドおよびその主要代謝物であるN-脱メチル化ロペラミドの代謝に対するアキシチニブの影響を評価しました。両化合物の濃度は、超高性能液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析法（UPLC-MS/MS）により測定した。ロペラミドとN-脱メチル化ロペラミドの曝露量（AUC、AUC、C）は、ロペラミドをアクシチニブと併用投与すると顕著な増加を示した。ロペラミドのTは増加したが、CLz/Fはアキシチニブの影響で減少した。in vitroでは、アクシチニブのICはRLMで18.34μM、HLMで1.705μM、CYP3A4*1で1.604μMで、ロペラミド代謝を阻害し、すべての酵素において非競合的な阻害剤であることが確認されました。以上の結果から、アクシチニブはin vivoおよびin vitroにおいて明らかにロペラミド代謝を阻害することが示唆されました。このように、ロペラミドとアクチチニブの併用により、予期せぬ臨床転帰のリスクを低減させることができると考えられる。

The epidemic of loperamide abuse and misuse in the patients for the alternative to opioids has become an increasing worldwide concern and has led to considerations about the potential for drug-drug interactions between loperamide and other combined drugs, especially inhibitors of cytochrome P450 (CYP450) enzymes, such as axitinib. This study assessed the effects of axitinib on the metabolism of loperamide and its main metabolite N-demethylated loperamide in rats and in rat liver microsomes (RLM), human liver microsomes (HLM) and recombinant human CYP3A4*1. The concentrations of both compounds were determined by ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry (UPLC-MS/MS). The exposures (AUC, AUC and C) of loperamide and N-demethylated loperamide showed a conspicuous increase when loperamide was co-administered with axitinib. The T of loperamide increased while CLz/F decreased under the influence of axitinib. In vitro, axitinib inhibited loperamide metabolism with the IC of 18.34 μM for RLM, 1.705 μM for HLM and 1.604 μM for CYP3A4*1, and it was confirmed as a non-competitive inhibitor in all enzymes. Taken together, the results indicated that axitinib had an obvious inhibitory impact on loperamide metabolism both in vivo and in vitro. Thus, more attention should be paid to the concurrent use of loperamide and axitinib to reduce the risk of unexpected clinical outcomes.

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