P-糖タンパク質（MDR1/ABCB1）が新規TGF-βシグナル伝達経路阻害剤galunisertibの脳内蓄積と腸内処分を制御している

P-glycoprotein (MDR1/ABCB1) controls brain accumulation and intestinal disposition of the novel TGF-β signaling pathway inhibitor galunisertib.

• Wenlong Li
• Matthijs Tibben
• Yaogeng Wang
• Maria C Lebre
• Hilde Rosing
• Jos H Beijnen
• Alfred H Schinkel

抄録

ガルニセルチブ（LY2157299）は、現在、神経膠芽腫、肝細胞癌、乳癌などの様々な癌を対象に単剤または併用療法の試験が行われています。我々は、遺伝子組み換えマウスモデルを用いて、多剤排出トランスポーターABCB1とABCG2、OATP1A/1B取り込みトランスポーター、薬物代謝CYP3A複合体のgalunisertib薬物動態における役割を検討しました。ガルニセルチブはヒトABCB1によって強力に輸送され、マウスAbcg2によって適度に輸送された。経口投与されたgalunisertib（20mg/kg）は非常に急速に吸収された。ガルニセルチブの脳と血漿の比率は、野生型マウスと比較してAbcb1a/1bおよびAbcb1a/1b;Abcg2マウスで〜24倍に増加したが、単一のAbcg2マウスでは増加しなかったが、ガルニセルチブ経口投与の可用性は顕著な影響を受けなかった。しかし、小腸管腔内でのgalunisertibの回復は、Abcb1a/1bおよびAbcb1a/1b;Abcg2マウスで強く減少した。ABCB1/ABCG2阻害剤エラクリダーの経口投与は、野生型マウスのガルニセルチブ脳蓄積を、Abcb1a/1b;Abcg2マウスで見られるレベルに等しいレベルにブーストした。Oatp1a/1b欠損は、経口ガルニセルチブ薬物動態や肝臓分布を変化させなかった。Cyp3aマウスは野生型マウスに比べて1.9倍高い血漿AUCを示したが、この差は8時間で消失した。また，トランスジェニックヒトCYP3A4の過剰発現は，ガルニセルチブの経口薬物動態を有意に変化させなかった。Abcb1は、このように顕著にgalunisertibの脳内浸透を制限し、おそらく胆道排泄を介して、その腸内処分に影響を与えます。エラクリダーの併用投与は、急性毒性を引き起こすことなく、両方のプロセスを完全に阻害することができました。さらに、マウスのCYP3aは、ヒトのCYP3A4ではなく、マウスのCyp3aが高血漿中濃度でgalunisertibを消去する可能性がある。これらの知見は、galunisertibのさらなる臨床開発と応用の指針となる可能性があります。

Galunisertib (LY2157299), a promising small-molecule inhibitor of the transforming growth factor-beta (TGF-β) receptor, is currently in mono- and combination therapy trials for various cancers including glioblastoma, hepatocellular carcinoma and breast cancer. Using genetically modified mouse models, we investigated the roles of the multidrug efflux transporters ABCB1 and ABCG2, the OATP1A/1B uptake transporters and the drug-metabolizing CYP3A complex in galunisertib pharmacokinetics. In vitro, galunisertib was vigorously transported by human ABCB1, and moderately by mouse Abcg2. Orally administered galunisertib (20 mg/kg) was very rapidly absorbed. Galunisertib brain-to-plasma ratios were increased by ~24-fold in Abcb1a/1b and Abcb1a/1b;Abcg2 mice compared to wild-type mice, but not in single Abcg2 mice, whereas galunisertib oral availability was not markedly affected. However, recovery of galunisertib in the small intestinal lumen was strongly reduced in Abcb1a/1b and Abcb1a/1b;Abcg2 mice. Oral coadministration of the ABCB1/ABCG2 inhibitor elacridar boosted galunisertib brain accumulation in wild-type mice to equal the levels seen in Abcb1a/1b;Abcg2 mice. Oatp1a/1b deficiency did not alter oral galunisertib pharmacokinetics or liver distribution. Cyp3a mice showed a 1.9-fold higher plasma AUC than wild-type mice, but this difference disappeared over 8 hr. Also, transgenic human CYP3A4 overexpression did not significantly alter oral galunisertib pharmacokinetics. Abcb1 thus markedly restricts galunisertib brain penetration and affects its intestinal disposition, possibly through biliary excretion. Elacridar coadministration could fully inhibit both processes, without causing acute toxicity. Moreover, mouse Cyp3a, but not human CYP3A4, may eliminate galunisertib at high plasma concentrations. These insights may help to guide the further clinical development and application of galunisertib.

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