iRhomとADAM17の最新情報：まだ複雑です

Status update on iRhom and ADAM17: It's still complicated.

• Stefan Düsterhöft
• Aaron Babendreyer
• Anja Adelina Giese
• Charlotte Flasshove
• Andreas Ludwig

抄録

単一の膜貫通ドメインを持ついくつかの膜結合タンパク質は、細胞表面で限定的なタンパク質分解を受けます。この切断は、生物学的に活性なエクトドメインの放出につながり、異なるシグナル伝達経路を誘発することができます。多くの場合、このエクトドメインの放出は、ジスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ（ADAM）ファミリーのメンバーによって媒介される。特にADAM17は、いくつかの炎症性メディエーター、成長因子、受容体、および接着分子の切断に関与している。これらのシグナル分子の放出への直接的な関与により、ADAM17は、炎症性、線維性および悪性の病理学的プロセスだけでなく、様々な生理学的プロセスにもポジティブにもネガティブにも関与することができる。様々なプロセスにおけるADAM17のこの中心的な役割は、リン酸化、様々な構造変化、および内因性の阻害剤を含む厳密なマルチレベルの調節を必要とする。最近の研究では、初期の重要な制御機構は、iRhom1およびiRhom2として同定された特定のアダプタータンパク質との相互作用であることが示されており、これらはrhomboidスーパーファミリーの擬似プロテアーゼである。このように、iRhomはADAM17によって制御される生理的・病態生理的シグナル伝達過程にも決定的な影響を与えている。それらの特徴的な遺伝子発現プロファイル、遺伝子ノックアウトの特異的な結果、そして最終的に疾患に関連した突然変異の発生は、iRhom1とiRhom2が異なる細胞タイプで機能を果たすために異なる遺伝子制御を受けており、したがって、部分的な冗長性しかないことを示唆している。したがって、ADAM17だけでなく、治療標的としてのiRhomにも関心が寄せられている。しかし、治療の可能性を引き出すためには、ADAM17活性の調節、特にiRhomとの相互作用を十分に理解しなければならない。

Several membrane-bound proteins with a single transmembrane domain are subjected to limited proteolysis at the cell surface. This cleavage leads to the release of their biologically active ectodomains, which can trigger different signalling pathways. In many cases, this ectodomain shedding is mediated by members of the family of a disintegrins and metalloproteinases (ADAMs). ADAM17 in particular is responsible for the cleavage of several proinflammatory mediators, growth factors, receptors and adhesion molecules. Due to its direct involvement in the release of these signalling molecules, ADAM17 can be positively and negatively involved in various physiological processes as well as in inflammatory, fibrotic and malignant pathologies. This central role of ADAM17 in a variety of processes requires strict multi-level regulation, including phosphorylation, various conformational changes and endogenous inhibitors. Recent research has shown that an early, crucial control mechanism is interaction with certain adapter proteins identified as iRhom1 and iRhom2, which are pseudoproteases of the rhomboid superfamily. Thus, iRhoms have also a decisive influence on physiological and pathophysiological signalling processes regulated by ADAM17. Their characteristic gene expression profiles, the specific consequences of gene knockouts and finally the occurrence of disease-associated mutations suggest that iRhom1 and iRhom2 undergo different gene regulation in order to fulfil their function in different cell types and are therefore only partially redundant. Therefore, there is not only interest in ADAM17, but also in iRhoms as therapeutic targets. However, to exploit the therapeutic potential, the regulation of ADAM17 activity and in particular its interaction with iRhoms must be well understood.

Copyright © 2019. Published by Elsevier B.V.