ルラシドンは、NMDA受容体拮抗薬による視床皮質グルタミン酸伝達の機能異常を、5-HT受容体遮断を介して抑制する

Lurasidone inhibits NMDA receptor antagonist-induced functional abnormality of thalamocortical glutamatergic transmission via 5-HT receptor blockade.

抄録

背景・目的:

ルラシドンは、5-HT受容体拮抗作用を含むユニークな受容体結合プロファイルを有する非定型気分安定薬である。しかし、5-HT受容体拮抗作用が統合失調症に関連する種々の伝達系、特に視床-島内グルタミン酸系に及ぼす詳しい影響とその基礎メカニズムはまだ明らかにされていない。

BACKGROUND AND PURPOSE: Lurasidone is an atypical mood-stabilizing antipsychotic with a unique receptor-binding profile, including 5-HT receptor antagonism; however, the detailed effects of 5-HT receptor antagonism on various transmitter systems relevant to schizophrenia, particularly the thalamo-insular glutamatergic system and the underlying mechanisms, are yet to be clarified.

実験的アプローチ:

ルラシドンまたはMK-801の全身注射または局所注入に対する自由行動下ラットの視床網様核（RTN）、視床内側核（MDTN）および島におけるl-グルタミン酸、GABA、ドーパミンおよびノルアドレナリンの放出量を超HPLC付きマイクロダイアリシスで測定し、ルラシドンの臨床効果の背後にあるメカニズムを検討しました。

EXPERIMENTAL APPROACH: We examined the mechanisms underlying the clinical effects of lurasidone by measuring the release of l-glutamate, GABA, dopamine, and noradrenaline in the reticular thalamic nucleus (RTN), mediodorsal thalamic nucleus (MDTN) and insula of freely moving rats in response to systemic injection or local infusion of lurasidone or MK-801 using multiprobe microdialysis with ultra-HPLC.

主な結果:

MK-801（0.5mg-kg）全身投与により、島内のl-グルタミン酸、ドーパミン、ノルアドレナリン放出が増加したが、GABA放出は減少した。ルラシドン（1mg-kg）投与により，グルタミン酸，ドーパミン，ノルアドレナリンの島内放出が増加したが，GABAには影響を与えなかった．ルラシドン局所投与（3μM）はMK-801によるl-グルタミン酸およびカテコールアミンの島内放出に影響を与えなかったが、ルラシドン局所投与（1μM）は5-HT受容体拮抗薬SB269970と同様にMK-801によるl-グルタミン酸およびカテコールアミンの島内放出が阻害された。

KEY RESULTS: Systemic MK-801 (0.5 mg·kg ) administration increased insular release of l-glutamate, dopamine, and noradrenaline but decreased GABA release. Systemic lurasidone (1 mg·kg ) administration also increased insular release of l-glutamate, dopamine, and noradrenaline but without affecting GABA. Local lurasidone administration into the insula (3 μM) did not affect MK-801-induced insular release of l-glutamate or catecholamine, whereas local lurasidone administration into the MDTN (1 μM) inhibited MK-801-induced insular release of l-glutamate and catecholamine, similar to the 5-HT receptor antagonist SB269970.

結論と含意:

本結果は、MK-801による島内l-グルタミン酸放出は、MDTNおよびRTNにおけるNMDA受容体阻害に起因するMDTN GABA作動性阻害を介して、視床-島内グルタミン酸神経伝達の活性化により生じることを示すものであった。ルラシドンは、MDTNの興奮性5-HT受容体の阻害を介して、このMK-801誘発の島内l-グルタミン酸放出を抑制した。このような視床-島間グルタミン酸伝達に対する作用は、ルラシドンの抗精神病作用および気分安定作用に寄与していると考えられる。

CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: The present results indicate that MK-801-induced insular l-glutamate release is generated by activation of thalamo-insular glutamatergic transmission via MDTN GABAergic disinhibition resulting from NMDA receptor inhibition in the MDTN and RTN. Lurasidone inhibited this MK-801-evoked insular l-glutamate release through inhibition of excitatory 5-HT receptor in the MDTN. These effects on thalamo-insular glutamatergic transmission may contribute to the antipsychotic and mood-stabilizing actions of lurasidone.