PINK1-Parkinを介したミトファジーの活性化は、Fuchs社の角膜ジストロフィーにおけるミトコンドリア品質管理タンパク質を劣化させる

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Am. J. Pathol..2019 10;189(10):2061-2076. S0002-9440(19)30653-4. doi: 10.1016/j.ajpath.2019.06.012.Epub 2019-07-27.

PINK1-Parkinを介したミトファジーの活性化は、Fuchs社の角膜ジストロフィーにおけるミトコンドリア品質管理タンパク質を劣化させる

Activation of PINK1-Parkin-Mediated Mitophagy Degrades Mitochondrial Quality Control Proteins in Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy.

Takashi Miyai
Shivakumar Vasanth
Geetha Melangath
Neha Deshpande
Varun Kumar
Anne-Sophie Benischke
Yuming Chen
Marianne O Price
Francis W Price
Ula V Jurkunas

PMID: 31361992 PMCID: PMC6892225. DOI: 10.1016/j.ajpath.2019.06.012.

抄録

角膜内皮（CE）は、ミトコンドリアが豊富な細胞の単分子膜であり、クリアな視界と互換性のある角膜の透明性を維持するために重要な役割を果たしています。フックス角膜内皮性角膜ジストロフィー（FECD）は、不均一で遺伝的に複雑な疾患であり、酸化ストレスがCEの変性喪失時のロゼット形成に重要な役割を果たしている。FECDでは、ミトコンドリアの断片化が増加し、ミトファジーが過剰に活性化されることが知られているが、ミトコンドリアの異常な動態がCE細胞喪失にどのように関与しているのか、そのメカニズムは十分に理解されていない。ここでは、FECDにおけるミトファジー活性化における酸化ストレスの役割を調べています。FECDのexvivo検体の免疫ブロッティングを行ったところ、PINK1とphospho-Parkin（Ser65）の蓄積と、ParkinとDrp1の喪失が認められた。同様に、メナジオン（MN）を用いてロゼット形成をモデル化すると、断片化されたミトコンドリアにphospho-Parkinが蓄積し、その結果、PINK1に依存しない方法ではあるが、マイトファジーによって誘発されたミトコンドリアのクリアランスが起こることがわかった。PINK1、phospho-Drp1、総Drp1の消失は、MN誘発性酸化ストレス後に顕著であったが、シアン化カルボニルm-クロロフェニルヒドラゾンによるミトコンドリアの脱分極後には顕著ではなかった。さらに、MNによるマイトファジーは、Drp1とPINK1の隔離とともにParkinの分解を引き起こしたが、マイトファジーの阻害によってこれは改善された。本研究は、FECDにおいて、細胞内酸化ストレスがパーキンを介したミトコンドリアの断片化を誘導し、内因性のDrp1とPINK1がミトファジーによって隔離され分解されていることを示している。

Corneal endothelium (CE) is a monolayer of mitochondria-rich cells, critical for maintaining corneal transparency compatible with clear vision. Fuchs endothelial corneal dystrophy (FECD) is a heterogeneous, genetically complex disorder, where oxidative stress plays a key role in the rosette formation during the degenerative loss of CE. Increased mitochondrial fragmentation along with excessive mitophagy activation has been detected in FECD; however, the mechanism of aberrant mitochondrial dynamics in CE cell loss is poorly understood. Here, the role of oxidative stress in mitophagy activation in FECD is investigated. Immunoblotting of FECD ex vivo specimens revealed an accumulation of PINK1 and phospho-Parkin (Ser65) along with loss of total Parkin and total Drp1. Similarly, modeling of rosette formation with menadione (MN), led to phospho-Parkin accumulation in fragmented mitochondria resulting in mitophagy-induced mitochondrial clearance, albeit possibly in a PINK1-independent manner. Loss of PINK1, phospho-Drp1, and total Drp1 was prominent after MN-induced oxidative stress, but not after mitochondrial depolarization by carbonyl cyanide m-chlorophenyl hydrazone. Moreover, MN-induced mitophagy led to degradation of Parkin along with sequestration of Drp1 and PINK1 that was rescued by mitophagy inhibition. This study shows that in FECD, intracellular oxidative stress induces Parkin-mediated mitochondrial fragmentation where endogenous Drp1 and PINK1 are sequestered and degraded by mitophagy during degenerative loss of post-mitotic cells of ocular tissue.