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原発性脳腫瘍の乳児および小児におけるエルロチニブおよびその代謝物であるOSI-420の薬物動態と安全性
Pharmacokinetics and safety of erlotinib and its metabolite OSI-420 in infants and children with primary brain tumors.
PMID: 31392390 PMCID: PMC6773504. DOI: 10.1007/s00280-019-03921-3.
抄録
目的:
上皮成長因子受容体チロシンキナーゼの強力な低分子阻害薬であるエルロチニブ（Tarceva）は，原発性脳腫瘍の乳児および小児の治療薬として評価されてきた．エルロチニブとその一次代謝物であるOSI-420の薬物動態を解析し、曝露と安全性の関連性を検討した。
PURPOSE: Erlotinib (Tarceva), a potent small molecule inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, has been evaluated to treat infants and children with primary brain tumors. The pharmacokinetics of erlotinib and its primary metabolite OSI-420 were characterized and exposure-safety associations were investigated.
方法:
本解析では、2つの臨床試験に登録され、治療の一環としてエルロチニブを1日1回経口投与されている患者さんを対象としました。単回投与および定常状態のエルロチニブとOSI-420の血漿中濃度をHPLC-MS/MS法を用いて測定しました。集団薬物動態モデル化および一変量共変量解析を行い、人口統計学的、臨床的、および選択されたCYP3A5、CYP3A4、ABCB1、ABCG2遺伝子型を評価しました。エルロチニブとOSI-420の薬物動態、および投与後に発生する毒性（下痢および発疹）との関連を検討しました。
METHODS: This analysis involved patients enrolled in two clinical studies and receiving oral erlotinib once daily as part of treatment. Single-dose and steady-state erlotinib and OSI-420 plasma concentrations were assayed using HPLC-MS/MS methods. Population pharmacokinetic modeling and univariate covariate analysis evaluating demographic, clinical and selected CYP3A5, CYP3A4, ABCB1, and ABCG2 genotypes were performed. Associations between erlotinib and OSI-420 pharmacokinetics, and with toxicities (diarrhea and skin rash) occurring post-dose were explored.
結果:
47例（0.7～19歳）のデータを収集し、1-コンパートメント線形モデルを用いて最適に適合させた。エルロチニブとOSI-420の見かけのクリアランス（CL/FおよびCL/F）は、5歳未満の患者では高齢の患者に比べて高く（平均CL/F：6.8 vs 3.6 L/h/m、平均CL/F：79 vs 38 L/h/m、p<0.001）、男性では女性に比べて1.62倍、1.73倍高かった（p<0.01）。さらに、ABCG2 rs55930652のヘテロ接合体またはホモ接合体変異体の患者と比較して、野生型の患者ではCL/Fが1.53倍高かった(p<0.05)。報告された毒性のほとんどはグレード1であった。薬物動態と薬物誘発性毒性との間には関連性は認められなかった。
RESULTS: Data from 47 patients (0.7-19 years old) were collected and best fitted by one-compartment linear models. Erlotinib and OSI-420 apparent clearances (CL/F and CL/F) were higher in patients < 5 years compared to older patients (mean CL/F: 6.8 vs 3.6 L/h/m, and mean CL/F: 79 vs 38 L/h/m, p < 0.001), and were 1.62-fold and 1.73-fold higher in males compared to females (p < 0.01). Moreover, CL/F was 1.53-fold higher in wild-type patients than in patients heterozygous or homozygous mutant for ABCG2 rs55930652 (p < 0.05). Most of the toxicities reported were grade 1. No associations were found between drug pharmacokinetics and drug-induced toxicities.
結論:
エルロチニブ治療は、原発性脳腫瘍の小児患者において良好な忍容性を示した。この患者集団に対しては、年齢や患者の特性に基づく投与量の調整は推奨されていません。
CONCLUSIONS: Erlotinib therapy was well tolerated by pediatric patients with primary brain tumors. No dosing adjustments based on age or patient characteristics are recommended for this patient population.