リーラミンは、前立腺癌細胞における新規の脂質合成阻害剤であり、

Leelamine Is a Novel Lipogenesis Inhibitor in Prostate Cancer Cells and .

• Krishna B Singh
• Eun-Ryeong Hahm
• Subrata K Pore
• Shivendra V Singh

抄録

脂肪酸合成の亢進はヒト前立腺癌の発症に関与しているが、この代謝経路を安全かつ効果的に阻害する臨床的な阻害剤は未だに不足している。我々は以前、リーラミン（LLM）が脂肪酸合成を調節することが知られているアンドロゲン受容体の転写活性を抑制することを示した。そこで、今回の研究では、LLMの脂肪酸合成への影響を調べることを目的とした。22Rv1、LNCaP、およびPC-3前立腺癌細胞をLLMに曝露したところ、正常前立腺上皮細胞株RWPE-1ではなく、中性脂質または総遊離脂肪酸の細胞内レベルが低下した。LLMは、総遊離脂肪酸レベルの抑制のための別の脂肪酸合成阻害剤（セルレニン）よりも優れていた。LLMの治療は、各細胞株でATPクエン酸リアーゼ、アセチル-CoAカルボキシラーゼ1、脂肪酸合成酵素、およびステロール調節エレメント結合タンパク質1（SREBP1）を含む主要な脂肪酸合成酵素のタンパク質および/またはmRNAの発現をダウンレギュレートした。これらの所見と一致するように、LLM投与マウスの22Rv1腫瘍切片では、対照群と比較して、ATPクエン酸リアーゼとSREBP1タンパク質の発現が有意に減少し、中性脂質滴の数も減少した。また、LLMによる全遊離脂肪酸および中性脂質の細胞内レベルの抑制は、SREBP1の過剰発現によって部分的に抑制された。結論として、これらの結果は、LLMが前立腺癌細胞におけるSREBP1制御の脂肪酸/脂質合成の新規阻害剤であり、アンドロゲン受容体の状態に影響されないことを示している。

Increased synthesis of fatty acids is implicated in the pathogenesis of human prostate cancer, but a safe and effective clinical inhibitor of this metabolic pathway is still lacking. We have shown previously that leelamine (LLM) suppresses transcriptional activity of androgen receptor, which is known to regulate fatty acid synthesis. Therefore, the current study was designed to investigate the effect of LLM on fatty acid synthesis. Exposure of 22Rv1, LNCaP, and PC-3 prostate cancer cells, but not RWPE-1 normal prostate epithelial cell line, to LLM resulted in a decrease in intracellular levels of neutral lipids or total free fatty acids. LLM was superior to another fatty acid synthesis inhibitor (cerulenin) for suppression of total free fatty acid levels. LLM treatment downregulated protein and/or mRNA expression of key fatty acid synthesis enzymes, including ATP citrate lyase, acetyl-CoA carboxylase 1, fatty acid synthase, and sterol regulatory element-binding protein 1 (SREBP1) in each cell line. Consistent with these findings, we also observed a significant decrease in ATP citrate lyase and SREBP1 protein expression as well as number of neutral lipid droplets in 22Rv1 tumor sections of LLM-treated mice when compared with that of controls. LLM-mediated suppression of intracellular levels of total free fatty acids and neutral lipids was partly attenuated by overexpression of SREBP1. In conclusion, these results indicate that LLM is a novel inhibitor of SREBP1-regulated fatty acid/lipid synthesis in prostate cancer cells that is not affected by androgen receptor status.

©2019 American Association for Cancer Research.