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ビタミンDによる還元型葉酸キャリアのアップレギュレーションにより、葉酸受容体αを欠損したマウスの脳内葉酸取り込みが促進される
Upregulation of reduced folate carrier by vitamin D enhances brain folate uptake in mice lacking folate receptor alpha.
PMID: 31405972 PMCID: PMC6717308. DOI: 10.1073/pnas.1907077116.
抄録
葉酸塩は中枢神経系の機能に重要な役割を果たしています。葉酸輸送は、還元型葉酸キャリア（RFC）、プロトン共役型葉酸トランスポーター（PCFT）、葉酸受容体α（FRα/Folr1）という3つの主要な経路によって媒介されており、リガンド活性化核内受容体によって制御されることが知られています。脳内葉酸の輸送は、主にFRαおよびPCFTを介して脈絡叢で行われ、これらの輸送システムが不活性化されると、脳脊髄液中の葉酸濃度が非常に低くなり、小児期の神経変性疾患を引き起こす可能性があります。これらの障害は幼少期の子供たちに壊滅的な影響を与え、現在の治療法では十分な効果が得られていません。我々のグループはこれまでに、RFCが血液脳関門（BBB）で機能的に発現し、ビタミンD核受容体（VDR）によってアップレギュレーションされることで、脳への葉酸取り込みの代替ルートが提供される可能性があることをin vitroで報告してきた。本研究では、Folr1ノックアウト（KO）マウスを用いたin vivoでの実証を行いました。また、Folr1 KOマウスをVDR活性化リガンドであるカルシトリオール（1,25-ジヒドロキシビタミンD）で前処理すると、脳組織中の[C]-5-ホルミルテトラヒドロ葉酸（[C]-5-ホルミルTHF）濃度が6倍以上に増加し、野生型動物と同等のレベルになることを明らかにした。また、カルシトリオール処理したFolr1 KOマウスでは、[C]-5-formylTHFの脳漿中濃度比も有意に高く（15倍）、脳への葉酸送達が著しく促進されていることが示された。これらの知見は、BBBでのRFC機能発現を増強することで、脈絡叢でのFolr1介在性葉酸取り込みの損失を効果的に補うことができることを示しており、脳内葉酸輸送障害に起因する神経代謝障害の治療法を提供するものである。
Folates are critical for central nervous system function. Folate transport is mediated by 3 major pathways, reduced folate carrier (RFC), proton-coupled folate transporter (PCFT), and folate receptor alpha (FRα/Folr1), known to be regulated by ligand-activated nuclear receptors. Cerebral folate delivery primarily occurs at the choroid plexus through FRα and PCFT; inactivation of these transport systems can result in very low folate levels in the cerebrospinal fluid causing childhood neurodegenerative disorders. These disorders have devastating effects in young children, and current therapeutic approaches are not sufficiently effective. Our group has previously reported in vitro that functional expression of RFC at the blood-brain barrier (BBB) and its upregulation by the vitamin D nuclear receptor (VDR) could provide an alternative route for brain folate uptake. In this study, we further demonstrated in vivo, using Folr1 knockout (KO) mice, that loss of FRα led to a substantial decrease of folate delivery to the brain and that pretreatment of Folr1 KO mice with the VDR activating ligand, calcitriol (1,25-dihydroxyvitamin D), resulted in over a 6-fold increase in [C]-5-formyltetrahydrofolate ([C]-5-formylTHF) concentration in brain tissues, with levels comparable to wild-type animals. Brain-to-plasma concentration ratio of [C]-5-formylTHF was also significantly higher in calcitriol-treated Folr1 KO mice (15-fold), indicating a remarkable enhancement in brain folate delivery. These findings demonstrate that augmenting RFC functional expression at the BBB could effectively compensate for the loss of Folr1-mediated folate uptake at the choroid plexus, providing a therapeutic approach for neurometabolic disorders caused by defective brain folate transport.