インテグリンα5β1は動脈硬化におけるPDE4Dを介したPP2A複合体の組み立てを制御している

Integrin α5β1 regulates PP2A complex assembly through PDE4D in atherosclerosis.

• Sanguk Yun
• Rui Hu
• Melanie E Schwaemmle
• Alexander N Scherer
• Zhenwu Zhuang
• Anthony J Koleske
• David C Pallas
• Martin A Schwartz

抄録

血管壁に存在するフィブロネクチンは、血管リモデリングや動脈硬化の際に内皮の炎症性活性化を促進します。これらの効果は、フィブロネクチンがインテグリンα5に結合することによって一部が媒介され、フィブロネクチンはホスホジエステラーゼ4D5（PDE4D5）をリクルートし、その阻害部位Ser651での脱リン酸化を誘導することによって活性化させる。活性化されたPDEはその後、抗炎症性cAMPを加水分解し、炎症性シグナル伝達を促進する。このモデルをin vivoで試験するために、マウスのPDE4D5のインテグリン結合部位を変異させた。この変異は、動脈のアテロームを起こしやすい部位の内皮の炎症活性を低下させ、高脂血症モデルでは、プラークの安定性のマーカーを増加させながら、アテローム性プラークのサイズを減少させた。次に、PDE4D5の活性化のメカニズムを調べた。プロテオミクスにより、PP2A調節サブユニットB55αがPDE4D5にPP2Aをリクルートする因子として同定されました。B55α-PP2A複合体は接着剤に局在し、PDE4D5を直接脱リン酸化した。この相互作用はまた、PP2A-B55α複合体を予想外に安定化させた。インテグリン制御された動脈硬化促進転写因子Yapもまた、この経路を介して脱リン酸化され、活性化されます。したがって、PDE4D5は、他の標的との多機能PP2A複合体を組み立て、固定化するという従来にないアダプターの役割を介して、EC表現型のマトリックス特異的な調節を媒介していることがわかった。これらの結果は、インテグリンによる細胞機能の制御に広く影響を及ぼす可能性がある。

Fibronectin in the vascular wall promotes inflammatory activation of the endothelium during vascular remodeling and atherosclerosis. These effects are mediated in part by fibronectin binding to integrin α5, which recruits and activates phosphodiesterase 4D5 (PDE4D5) by inducing its dephosphorylation on an inhibitory site Ser651. Active PDE then hydrolyzes anti-inflammatory cAMP to facilitate inflammatory signaling. To test this model in vivo, we mutated the integrin binding site in PDE4D5 in mice. This mutation reduced endothelial inflammatory activation in athero-prone regions of arteries, and, in a hyperlipidemia model, reduced atherosclerotic plaque size while increasing markers of plaque stability. We then investigated the mechanism of PDE4D5 activation. Proteomics identified the PP2A regulatory subunit B55α as the factor recruiting PP2A to PDE4D5. The B55α-PP2A complex localized to adhesions and directly dephosphorylated PDE4D5. This interaction also unexpectedly stabilized the PP2A-B55α complex. The integrin-regulated, pro-atherosclerotic transcription factor Yap is also dephosphorylated and activated through this pathway. PDE4D5 therefore mediates matrix-specific regulation of EC phenotype via an unconventional adapter role, assembling and anchoring a multifunctional PP2A complex with other targets. These results are likely to have widespread consequences for control of cell function by integrins.