薬理学的Npt2a阻害は、腎臓機能が正常および低下したマウスにおいてリン尿を引き起こし、血漿リン酸を減少させる

Pharmacological Npt2a Inhibition Causes Phosphaturia and Reduces Plasma Phosphate in Mice with Normal and Reduced Kidney Function.

• Linto Thomas
• Jianxiang Xue
• Sathish Kumar Murali
• Robert A Fenton
• Jessica A Dominguez Rieg
• Timo Rieg

抄録

背景:

腎臓はリン酸塩の恒常性維持に重要な役割を果たしている。CKD患者は、疾患の後期に高リン酸血症を発症する。現在のところ、治療法は食事制限と経口リン酸塩バインダーに限られている。腎臓でのリン酸塩再吸収の大部分を担うナトリウム-リン酸塩コトランスポーターNpt2aは、高リン酸血症の新薬の良い治療標的となる可能性がある。

BACKGROUND: The kidneys play an important role in phosphate homeostasis. Patients with CKD develop hyperphosphatemia in the later stages of the disease. Currently, treatment options are limited to dietary phosphate restriction and oral phosphate binders. The sodium-phosphate cotransporter Npt2a, which mediates a large proportion of phosphate reabsorption in the kidney, might be a good therapeutic target for new medications for hyperphosphatemia.

方法:

著者らは、最初の経口生物学的に利用可能なNpt2a阻害剤（Npt2a-I）PF-06869206の効果を、正常マウスとCKDモデルである亜全腎摘出術（5/6 Nx）を受けたマウスを対象に評価した。両群のマウスにおけるNpt2a阻害剤に対するナトリウム、塩化物、カリウム、リン酸塩およびカルシウム排泄物の用量反応関係を評価した。Npt2a/cの発現と局在、および血漿リン酸塩、カルシウム、副甲状腺ホルモン(PTH)、線維芽細胞増殖因子23(FGF-23)のレベルをNpt2a-I投与後24時間まで調査した。

METHODS: The authors assessed the effects of the first orally bioavailable Npt2a inhibitor (Npt2a-I) PF-06869206 in normal mice and mice that had undergone subtotal nephrectomy (5/6 Nx), a mouse model of CKD. Dose-response relationships of sodium, chloride, potassium, phosphate, and calcium excretion were assessed in response to the Npt2a inhibitor in both groups of mice. Expression and localization of Npt2a/c and levels of plasma phosphate, calcium, parathyroid hormone (PTH) and fibroblast growth factor 23 (FGF-23) were studied up to 24-hours after Npt2a-I treatment.

結果:

正常マウスでは、Npt2a阻害により、尿中リン酸塩（ED約21mg/kg）、カルシウム、ナトリウム、塩化物の排泄量が用量依存的に増加した。一方，尿中カリウム排泄量，尿流量，尿中pHは用量依存的に影響を受けなかった。血漿中のリン酸塩とPTHは3時間後に有意に減少し，24時間後にはベースラインに近い値に戻った。同様の効果はCKDのマウスモデルでも観察されたが、その大きさは減少していた。

RESULTS: In normal mice, Npt2a inhibition caused a dose-dependent increase in urinary phosphate (ED approximately 21 mg/kg), calcium, sodium and chloride excretion. In contrast, urinary potassium excretion, flow rate and urinary pH were not affected dose dependently. Plasma phosphate and PTH significantly decreased after 3 hours, with both returning to near baseline levels after 24 hours. Similar effects were observed in the mouse model of CKD but were reduced in magnitude.

結論:

Npt2aを阻害すると、正常マウスおよびCKDマウスモデルにおいて、リン酸塩、ナトリウムおよび塩化物の排泄が用量依存的に増加し、血漿中リン酸塩およびPTHレベルが低下した。

CONCLUSIONS: Npt2a inhibition causes a dose-dependent increase in phosphate, sodium and chloride excretion associated with reductions in plasma phosphate and PTH levels in normal mice and in a CKD mouse model.

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