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サーチュイン3介在性ピルビン酸脱水素酵素活性は、高塩条件下での褐色脂肪細胞の表現型を決定する
Sirtuin 3-mediated pyruvate dehydrogenase activity determines brown adipocytes phenotype under high-salt conditions.
PMID: 31409767 PMCID: PMC6692335. DOI: 10.1038/s41419-019-1834-4.
抄録
これまでの研究では、サーチュイン3（SIRT3）が褐色脂肪組織（BAT）における適応的な熱発育の中心的な調節因子であることが示されていた。ここでは、高塩分摂取下のBATにおける細胞表現型の調節におけるSIRT3の役割を調べた。褐色脂肪組織（BAT）では、塩分摂取量が多いとSIRT3レベルが低下し、酸素消費率が低下し、BATの特性が著しく低下することが明らかになった。その結果、SIRT3はピルビン酸脱水素酵素E1α（PDHA1）と機械的に相互作用し、Lys-83を脱アセチル化した。これと並行して、HSは塩誘起キナーゼ（Sik）2のリン酸化を抑制した。Sik2をサイレンシングすると、SIRT3活性がさらに低下し、PDHA1 K83レベルのアセチル化が亢進した。SIRT3の再構築は、SIRT3ノックアウト（KO）マウスの分化した褐色脂肪細胞におけるPDH活性と発熱マーカーの発現を回復させた。さらに、SIRT3の欠損は、BATのHS曝露においてリン脂質およびグリセロ脂質の選択的なリモデリングを誘導した。これらのデータは、SIRT3が褐色脂肪細胞の表現型を制御する必須の酵素スイッチであることを示している。
Previous study indicated that Sirtuin 3 (SIRT3) is a central regulator of adaptive thermogenesis in brown adipose tissue (BAT). Here we investigate the role of SIRT3 in the modulation of cellular phenotype in BAT under high salt intake (HS). HS downregulated SIRT3 level in BAT, accompanied by decreased oxygen consumption rate, and caused a severe loss of BAT characteristics. Mechanically, SIRT3 interacted with pyruvate dehydrogenase E1α (PDHA1) and deacetylated Lys-83 both in vitro and in vivo under HS. In parallel, HS suppressed salt-induced kinase (Sik) 2 phosphorylation. Silencing Sik2 further diminished SIRT3 activity and enhanced acetylation of PDHA1 K83 level. Reconstruction of SIRT3 restored PDH activity and thermogenic markers expression in differentiated brown adipocytes from SIRT3 knockout (KO) mice. In addition, loss of SIRT3 induced selective remodelling of phospholipids and glycerolipids in BAT exposure to HS. These data indicate that SIRT3 is an essential enzymatic switch that controls brown adipose cell phenotype.