良性新生児てんかんまたは発達性・てんかん性脳症のいずれかを引き起こす KCNQ2 病原性変異体の特徴

Characteristics of KCNQ2 variants causing either benign neonatal epilepsy or developmental and epileptic encephalopathy.

• Ayako Goto
• Atsushi Ishii
• Mami Shibata
• Yukiko Ihara
• Edward C Cooper
• Shinichi Hirose

抄録

目的:

カリウムチャネルサブユニットをコードする KCNQ2 の病原性変異体は，良性（家族性）新生児てんかん-B(F)NE-または KCNQ2 脳症（KCNQ2 DEE）のいずれかを引き起こす．我々は、KCNQ2変異体の特徴を調べた。

OBJECTIVE: Pathogenic variants of KCNQ2, which encode a potassium channel subunit, cause either benign (familial) neonatal epilepsy-B(F)NE)-or KCNQ2 encephalopathy (KCNQ2 DEE). We examined the characteristics of KCNQ2 variants.

方法:

病原性KCNQ2変異体は、社内データおよび2つの大規模疾患データベースから臨床表現型とともに収集された。非病原性KCNQ2バリアントはゲノムアグリゲーションデータベース（gnomAD）から収集した。すべてのバリアントの病原性は、無関係なバリアントを除外するために臨床情報を用いて再評価した。B(F)NE、KCNQ2 DEE、および gnomAD KCNQ2 変種の累積分布プロットを比較した。遺伝的変異体の病原性を予測するいくつかのアルゴリズムが評価された。

METHODS: KCNQ2 pathogenic variants were collected from in-house data and two large disease databases with their clinical phenotypes. Nonpathogenic KCNQ2 variants were collected from the Genome Aggregation Database (gnomAD). Pathogenicity of all variants was reevaluated with clinical information to exclude irrelevant variants. The cumulative distribution plots of B(F)NE, KCNQ2 DEE, and gnomAD KCNQ2 variants were compared. Several algorithms predicting genetic variant pathogenicity were evaluated.

結果:

病原性の異なる216のKCNQ2変異体を持つ259の個体または血統と、247の非病原性変異体を持つ2967の個体が本研究の対象となった。非病原性バリアントの分布と比較すると、B(F)NEとKCNQ2 DEEのミスセンスバリアントは、それぞれ5つの特定のKCNQ2領域と3つの特定のKCNQ2領域で発生した。B(F)NEとKCNQ2 DEEを比較したところ、B(F)NEのミスセンス変異はS2とS3の間の細胞内ドメインに多く局在していたが、KCNQ2 DEEのミスセンス変異はS6とその隣接する細孔ドメイン、およびS6と螺旋Aの間の細胞内ドメインに多く局在していた。Protein Variation Effect Analyzer (PROVEAN)および Percent Accepted Mutation (PAM) 30予測アルゴリズムのスコアは、バリアント遺伝子座の表現型と関連していた。

RESULTS: A total of 259 individuals or pedigrees with 216 different pathogenic KCNQ2 variants and 2967 individuals with 247 different nonpathogenic variants were deemed eligible for the study. Compared to the distribution of nonpathogenic variants, B(F)NE and KCNQ2 DEE missense variants occurred in five and three specific KCNQ2 regions, respectively. Comparison between B(F)NE and KCNQ2 DEE sets showed that B(F)NE missense variants frequently localized to the intracellular domain between S2 and S3, whereas those of KCNQ2 DEE were more frequent in S6, and its adjacent pore domain, as well as in the intracellular domain between S6 and helix A. The scores of Protein Variation Effect Analyzer (PROVEAN) and Percent Accepted Mutation (PAM) 30 prediction algorithms were associated with phenotypes of the variant loci.

意義:

S2とS3の間の細胞内ドメインのミスセンスバリアントはB(F)NEを引き起こす可能性が高く、S6とその隣接領域の変異体はKCNQ2 DEEを引き起こす可能性が高い。このようなバリアントの領域特異性を有するPAM30は、遺伝子解析において、新規なKCNQ2バリアントがB(F)NEまたはKCNQ2 DEEバリアントである可能性を調べるのに有用なツールである。

SIGNIFICANCE: Missense variants in the intracellular domain between S2 and S3 are likely to cause B(F)NE, whereas those in S6 and its adjacent regions are more likely to cause KCNQ2 DEE. With such regional specificities of variants, PAM30 is a helpful tool to examine the possibility that a novel KCNQ2 variant is a B(F)NE or KCNQ2 DEE variant in genetic analysis.

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