Noxaのミトコンドリア標的化ドメインを含むペプチドは、ミトコンドリアおよび小胞体の破壊を介して細胞死を誘導する

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Biochem. Biophys. Res. Commun..2019 10;518(1):80-86. S0006-291X(19)31513-X. doi: 10.1016/j.bbrc.2019.08.011.Epub 2019-08-14.

Noxaのミトコンドリア標的化ドメインを含むペプチドは、ミトコンドリアおよび小胞体の破壊を介して細胞死を誘導する

A peptide containing Noxa mitochondrial-targeting domain induces cell death via mitochondrial and endoplasmic reticulum disruption.

Junghee Park
Ji-Hye Han
Seung-Hyun Myung
Hyuno Kang
Ju-Yeon Cho
Tae-Hyoung Kim

PMID: 31421829 DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.08.011.

抄録

Noxaは、BH3ドメインとミトコンドリアターゲティングドメイン（MTD）からなる弱いアポトーシス活性化剤です。BH3はMcl-1やBcl2A1と結合してそれらの抗アポトーシス活性を不活性化し、MTDはミトコンドリアにBH3を送達します。これまでに、MTDはオクタアルギニンとの共役によりミトコンドリアからのCa流入を誘導することで壊死の誘導因子としても機能していることを明らかにしてきた。しかし、そのメカニズムはまだ解明されていない。本研究では、オクタアルギニン残基（R8:MTD）と融合したMTDペプチドによって誘導されるカルシウム流入は、ミトコンドリアだけでなく、細胞外からも誘導されることを示した。しかし、カルシウムスパイクは壊死には十分ではなかった。R8:MTDは、ミトコンドリアの透過性遷移細孔の開孔、断片化、および膨潤を誘導した。VDAC阻害剤であるDIDSはMTDによって誘導されたミトコンドリアの膨潤と細胞死を抑制することから、MTDによって誘導されたこれらのミトコンドリアイベントは壊死の誘導に必要であると考えられた。R8:MTDは小胞体（ER）構造を破壊したが、ペルオキシソームやゴルジ体は破壊しなかったことから、R8:MTDはERイベントも誘発して壊死を引き起こすことが示唆された。

Noxa is a weak apoptosis activator consisting of a BH3 domain and a mitochondrial-targeting domain (MTD). BH3 binds Mcl-1 and Bcl2A1 and inactivates their anti-apoptotic activities, while MTD delivers BH3 to mitochondria. Previously we revealed that MTD may also function as an inducer of necrosis via conjugation with octa-arginine, which induces cytosolic Ca influx from mitochondria. However, the mechanism(s) underlying this process has not been elucidated yet. Here, we show that calcium influx induced by an MTD peptide fused with octa-arginine residue (R8:MTD) originates not only from mitochondria but also from the extracellular space. However, calcium spikes were not sufficient for necrosis. R8:MTD induced mitochondrial permeability transition pore opening, fragmentation, and swelling. These mitochondrial events induced by MTD appeared to be necessary for necrosis induction, since DIDS, a VDAC inhibitor, inhibited the mitochondrial swelling and cell death induced by MTD. We show that R8:MTD disrupted endoplasmic reticulum (ER) structures but not peroxisomes or Golgi, indicating that R8:MTD causes necrosis by inducing ER events as well.