マウスのイントラビトリアル薬物動態：SPECT/CTイメージングとウサギとヒトへのスケーリング

Intravitreal Pharmacokinetics in Mice: SPECT/CT Imaging and Scaling to Rabbits and Humans.

• Mechthild Schmitt
• Eero Hippeläinen
• Manuela Raviña
• Blanca Arango-Gonzalez
• Maxim Antopolsky
• Kati-Sisko Vellonen
• Anu J Airaksinen
• Arto Urtti

抄録

網膜薬物反応の前臨床試験はマウスやラットを用いて行われており、多くの場合、体外注射後に行われている。しかし、マウスの眼における定量的薬物動態は十分に理解されていない。眼内薬物動態試験は通常ウサギを用いて行われている。我々は，マウスの硝子体から，分子量510.2 Da，1506.4 Da，66.5 kDaの3つの化合物（[Tc]Tc-pentetate，[In]In-pentetreotide，[Tc]Tc-human serum albumin，分子量510.2 Da，1506.4 Da，66.5 kDa）の排泄を単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（SPECT/CT）を用いて検討した。分子量を増加させると、マウスの眼からの化合物の排泄が減少した。マウス眼中の[Tc]Tc-ペンテート、[In]In-ペンテトレオチド、および[Tc]Tc-ヒト血清アルブミンの半減期は、それぞれ1.8±0.5時間、4.3±1.7時間、および30.0±9.0時間であった。これらの値は、ウサギの硝子体における類似化合物の半減期よりも3〜12倍短い。マウスからウサギへの投与およびマウスからヒトへの投与について、投与量のスケーリングファクターを計算した。その結果、ウサギおよびヒトの体腔内注射では、それぞれ27-90および38-126であった。これらの結果から、マウスの眼球薬物動態パラメータと、眼球薬物の創薬・開発を促進する可能性のある異種間スケーリング因子が明らかになった。

Preclinical tests of retinal drug responses are carried out in mice and rats, often after intravitreal injections. However, quantitative pharmacokinetics in the mouse eye is poorly understood. Ocular pharmacokinetics studies are usually done in rabbits. We investigated elimination of three compounds ([Tc]Tc-pentetate, [In]In-pentetreotide, [Tc]Tc-human serum albumin with molecular weights of 510.2 Da, 1506.4 Da, and 66.5 kDa, respectively) from mouse vitreous using imaging with single photon emission computed tomography/computed tomography (SPECT/CT). Increasing molecular weight decreased elimination of the compounds from the mouse eyes. Half-lives of [Tc]Tc-pentetate, [In]In-pentetreotide, and [Tc]Tc-human serum albumin in the mouse eyes were 1.8 ± 0.5 h, 4.3 ± 1.7 h, and 30.0 ± 9.0 h, respectively. These values are 3-12-fold shorter than half-lives of similar compounds in the rabbit vitreous. Dose scaling factors were calculated for mouse-to-rabbit and mouse-to-man translation. They were 27-90 and 38-126, respectively, for intravitreal injections in rabbit and man. We show ocular pharmacokinetic parameters for mice and interspecies scaling factors that may augment ocular drug discovery and development.