タキシフォリンはニワトリ心筋細胞のチトクロームP450の恒常性を介してDEHP曝露によるアポトーシス障害を緩和する

Taxifolin alleviates apoptotic injury induced by DEHP exposure through cytochrome P450 homeostasis in chicken cardiomyocytes.

• Yuan Zhang
• Guangliang Shi
• Jingzeng Cai
• Jie Yang
• Yingying Zheng
• Dahai Yu
• Qi Liu
• Yafan Gong
• Ziwei Zhang

抄録

フタル酸ジ-2-エチルヘキシル（DEHP）は、可塑剤として広く使用されており、どこにでも存在する人工汚染物質である。DEHPは様々な臓器に生物学的毒性を誘導することができ、特に循環器系への毒性が高い可能性があります。タキシフォリン（TAX）は、その抗酸化能力のため、心血管疾患の治療に使用されています。しかしながら、ＴＡＸが心筋細胞におけるチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）経路を介してＤＥＨＰ曝露によって誘導されるアポトーシスを緩和できるかどうかは明らかではない。DEHPによる心筋細胞毒性を軽減するTAXの役割を理解するために、一次心筋細胞を4群（対照群、DEHP群、TAX群、DEHP+TAX群）に分けた。その結果、DEHPは心筋細胞において、caspase-3、caspase-9、cyt c、Baxの発現をmRNA、蛋白質レベルで増加させ、Bcl-2の発現を低下させることでアポトーシスを誘導することが明らかになった。また、カタラーゼ（CAT）、スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）及び総抗酸化能（T-AOC）の活性が明らかに低下し（P＜0.05）、DEHP群では対照群に比べてマロンジアルデヒド（MDA）及び過酸化水素（HO）レベルが観察的に増加し（P＜0.05）、DEHP群では対照群に比べてマロンジアルデヒド（MDA）及び過酸化水素（HO）レベルが観察的に増加した。さらに、DEHP群では、対照群と比較してCYP1B1及びCYP2C18のmRNA発現が明らかに部分的に減少し（P＜0.05）、DEHP/TAX共処理によりアポトーシス及び酸化ストレス障害が部分的に抑制された（P＜0.05）ことが明らかになった。これらの結果から、DEHPはニワトリの心筋細胞にアポトーシスを誘導し、TAXは酸化ストレス応答を減衰させ、CYPsを調節することで心筋細胞に対するDEHPの毒性に拮抗することが明らかになった。

Di-2-ethylhexyl phthalate (DEHP), widely used as a plasticizer, is a ubiquitous artificial pollutant. DEHP can induce biological toxicity in various organs, with an especially high potential for toxicity to the cardiovascular system. Taxifolin (TAX) is used in the treatment of cardiovascular diseases due to its antioxidative capacities. However, it is not clear whether TAX can alleviate apoptosis induced by DEHP exposure through the cytochrome P450 (CYP) pathway in cardiomyocytes. To understand the role of TAX in attenuating cardiomyocyte toxicity induced by DEHP, primary cardiomyocytes were divided into 4 groups (control group, DEHP group, TAX group and DEHP + TAX group). The results showed that in the cardiomyocytes, DEHP initiated apoptosis by increasing the expression of caspase-3, caspase-9, cyt c, and Bax at both the mRNA and protein levels and by decreasing the Bcl-2 levels compared with that of the control group. In addition, the activities of catalase (CAT), superoxide dismutase (SOD), and total antioxidative capacity (T-AOC) were clearly decreased (P < 0.05), while in the DEHP group, the malondialdehyde (MDA) and hydrogen peroxide (HO) levels were observably increased (P < 0.05), compared with those in control group. Furthermore, compared with the control group, the DEHP group demonstrated a clear partial decrease in the expression of the mRNA levels of CYP1B1 and CYP2C18 (P < 0.05), and DEHP/TAX cotreatment partially prevented apoptosis and oxidative stress damage (P < 0.05). These results showed that exposure to DEHP induced apoptosis in chicken cardiomyocytes, while TAX could antagonize the toxicity of DEHP on cardiomyocytes by attenuating oxidative stress responses and modulating CYPs.

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