デヒドロアビエチン酸の新規-(ピペラジン-1-イル)アルキル-1-ジベンゾカルバゾール誘導体の合成とMEK阻害剤としての生物学的評価

Synthesis and biological evaluation of novel -(piperazin-1-yl)alkyl-1-dibenzo[,]carbazole derivatives of dehydroabietic acid as potential MEK inhibitors.

• Hao Chen
• Chao Qiao
• Ting-Ting Miao
• A-Liang Li
• Wen-Yan Wang
• Wen Gu

抄録

本論文では、異なる-(ピペラジン-1-イル)アルキル側鎖を有するデヒドロアビエチン酸の新規1-ジベンゾ[,]カルバゾール誘導体を設計、合成し、3つのヒト肝がん細胞株(SMMC-7721, HepG2, Hep3B)に対する抗がん活性を評価した。その中で、本化合物は3つのがん細胞株に対して、それぞれ1.39±0.13、0.51±0.09、0.73±0.08μMと最も高い抗がん活性を示した。キナーゼ阻害試験では、化合物はMEK1キナーゼ活性を0.11±0.02μMのICで有意に阻害し、ウエスタンブロット分析及び分子ドッキング試験で確認された。さらに、化合物は細胞内の活性酸素レベルを上昇させ、ミトコンドリア膜電位を低下させ、細胞膜の完全性を破壊し、最終的にHepG2細胞の癌化とアポトーシスにつながる可能性があります。したがって、本化合物は強力なMEK阻害剤であり、今後の研究に値する有望な抗がん剤であると考えられます。

In this paper, a series of novel 1-dibenzo[,]carbazole derivatives of dehydroabietic acid bearing different -(piperazin-1-yl)alkyl side chains were designed, synthesised and evaluated for their anticancer activities against three human hepatocarcinoma cell lines (SMMC-7721, HepG2 and Hep3B). Among them, compound exhibited the most potent activity against three cancer cell lines with IC values of 1.39 ± 0.13, 0.51 ± 0.09 and 0.73 ± 0.08 µM, respectively. In the kinase inhibition assay, compound could significantly inhibit MEK1 kinase activity with IC of 0.11 ± 0.02 µM, which was confirmed by western blot analysis and molecular docking study. In addition, compound could elevate the intracellular ROS levels, decrease mitochondrial membrane potential, destroy the cell membrane integrity, and finally lead to the oncosis and apoptosis of HepG2 cells. Therefore, compound could be a potent MEK inhibitor and a promising anticancer agent worthy of further investigations.