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J. Neurosci..2019 10;39(42):8347-8361. JNEUROSCI.0749-19.2019. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0749-19.2019.Epub 2019-08-26.

発達性難聴時の抑制を維持することで聴覚学習と知覚が回復する

Preserving Inhibition during Developmental Hearing Loss Rescues Auditory Learning and Perception.

  • Todd M Mowery
  • Melissa L Caras
  • Syeda I Hassan
  • Derek J Wang
  • Jordane Dimidschstein
  • Gord Fishell
  • Dan H Sanes
PMID: 31451577 PMCID: PMC6794918. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0749-19.2019.

抄録

小児難聴の一過性の期間は、聴覚閾値が正常に戻った後も長く続く聴覚コミュニケーションの障害を引き起こす可能性があり、これは聴覚中枢神経系の長期的な障害を反映している。ここでは、中枢障害の一つである抑制力の低下を治療することで、これらの行動障害を逆転させることができるかどうかを検討した。聴覚皮質の発達の重要な時期に軽度の可逆性難聴を誘発するために、オスとメスのガービルに両側耳栓を装着した。耳栓を外して正常な聴力閾値が戻った後、振幅変調検出課題での訓練と試験を行った。一過性発達性難聴は学習と知覚の両方の障害を誘発したが、選択的GABA再取り込み阻害剤(SGRI)による治療で完全に改善された。これらの行動学的所見のメカニズムを探るために、我々は聴覚皮質および視床脳スライスにおけるGABAおよびGABA受容体介在性IPSPの振幅を記録した。難聴で飼育された動物では、大脳皮質のIPSP振幅は難聴発症から数日以内に有意に減少し、この減少は成人期に至るまで持続した。臨界期にSGRIを投与すると、難聴に起因するIPSP振幅の低下が抑制されたが、臨界期後に投与すると、GABA受容体を介したIPSP振幅の回復のみがみられた。これらの効果は、一部では、α1サブユニット依存性のGABA応答をアップレギュレートするSGRIの能力によって駆動された。同様に、SGRIは、内側geniculate bodyの腹側核におけるGABAおよびGABA IPSPの難聴誘発性の減少を防止した。このように、中枢性聴覚視床皮質経路におけるGABA作動性伝達を維持するか、またはその後に救済することで、発達性難聴によって誘発される知覚および認知障害の一部を予防することができます。小児難聴の一時的な期間であっても、聴覚閾値が正常に戻った後も長く続くコミュニケーション障害を誘発することがある。これらの障害は、シナプス抑制の喪失など、長期にわたって持続する中枢障害から生じる可能性がある。ここでは、聴力低下によって引き起こされる行動障害が、正常な抑制力を回復させることによって逆転するかどうかを調べた。一過性難聴で飼育されたガービルは、学習と知覚の両方の障害を示した。しかし、難聴中または難聴後に選択的GABA再取り込み阻害剤を投与したところ、行動障害は完全に改善された。この行動の回復は、正常な視床および皮質抑制機能の回復と相関していた。このように、発達性難聴によって誘発される知覚および認知障害の一部は、中枢シナプス特性を回復させる治療法によって予防された。

Transient periods of childhood hearing loss can induce deficits in aural communication that persist long after auditory thresholds have returned to normal, reflecting long-lasting impairments to the auditory CNS. Here, we asked whether these behavioral deficits could be reversed by treating one of the central impairments: reduction of inhibitory strength. Male and female gerbils received bilateral earplugs to induce a mild, reversible hearing loss during the critical period of auditory cortex development. After earplug removal and the return of normal auditory thresholds, we trained and tested animals on an amplitude modulation detection task. Transient developmental hearing loss induced both learning and perceptual deficits, which were entirely corrected by treatment with a selective GABA reuptake inhibitor (SGRI). To explore the mechanistic basis for these behavioral findings, we recorded the amplitudes of GABA and GABA receptor-mediated IPSPs in auditory cortical and thalamic brain slices. In hearing loss-reared animals, cortical IPSP amplitudes were significantly reduced within a few days of hearing loss onset, and this reduction persisted into adulthood. SGRI treatment during the critical period prevented the hearing loss-induced reduction of IPSP amplitudes; but when administered after the critical period, it only restored GABA receptor-mediated IPSP amplitudes. These effects were driven, in part, by the ability of SGRI to upregulate α1 subunit-dependent GABA responses. Similarly, SGRI prevented the hearing loss-induced reduction of GABA and GABA IPSPs in the ventral nucleus of the medial geniculate body. Thus, by maintaining, or subsequently rescuing, GABAergic transmission in the central auditory thalamocortical pathway, some perceptual and cognitive deficits induced by developmental hearing loss can be prevented. Even a temporary period of childhood hearing loss can induce communication deficits that persist long after auditory thresholds return to normal. These deficits may arise from long-lasting central impairments, including the loss of synaptic inhibition. Here, we asked whether hearing loss-induced behavioral deficits could be reversed by reinstating normal inhibitory strength. Gerbils reared with transient hearing loss displayed both learning and perceptual deficits. However, when animals were treated with a selective GABA reuptake inhibitor during or after hearing loss, behavioral deficits were entirely corrected. This behavioral recovery was correlated with the return of normal thalamic and cortical inhibitory function. Thus, some perceptual and cognitive deficits induced by developmental hearing loss were prevented with a treatment that rescues a central synaptic property.

Copyright © 2019 the authors.