hnRNPU/TrkBは肝障害と非アルコール性脂肪肝炎の発症におけるクロマチンアクセシビリティチェックポイントを定義している

hnRNPU/TrkB Defines a Chromatin Accessibility Checkpoint for Liver Injury and Nonalcoholic Steatohepatitis Pathogenesis.

• Jing Xiong
• Tongyu Liu
• Lin Mi
• Henry Kuang
• Xuelian Xiong
• Zhimin Chen
• Siming Li
• Jiandie D Lin

抄録

背景と目的:

非アルコール性アルコール性脂肪肝炎（NASH）は、肝臓の損傷、炎症、線維化を特徴とする進行性の肝臓疾患である。NASHの病因は、肝細胞をストレス誘発性の組織傷害に陥れやすい肝臓のクロマチン景観のリプログラミングと関連しています。しかし、クロマチン構造を維持し、肝細胞の健康を維持するチェックポイントの分子的性質は未だ解明されていない。

BACKGROUND AND AIMS: Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) is a progressive liver disease that is characterized by liver injury, inflammation, and fibrosis. NASH pathogenesis is linked to reprogramming of chromatin landscape in the liver that predisposes hepatocytes to stress-induced tissue injury. However, the molecular nature of the putative checkpoint that maintains chromatin architecture and preserves hepatocyte health remains elusive.

アプローチと結果:

ここで我々は、クロマチン構造と遺伝子転写を支配する核マトリックスタンパク質である不均一核リボヌクレオタンパクU（hnRNPU）が、クロマチン障害とNASH発症を結びつける重要な因子であることを示した。RNA-seqおよびクロマチン免疫沈降-seq研究により、NASHにおけるhnRNPUの占有と遺伝子発現の変化の間には広範な重複があることが明らかになった。肝細胞特異的にhnRNPUを不活性化すると、肝臓のクロマチンへのアクセスが障害され、NASHの分子シグネチャーが活性化され、マウスは食事誘発性NASHの病因に感作された。また、hnRNPU 欠損は肝細胞の炎症性シグナル伝達を促進する TrkB (TRKB-T1) の発現を刺激し、ストレスによる細胞死を誘発することが明らかになった。脳由来の神経栄養因子を投与すると、膜のTRKB-T1タンパク質が減少し、マウスは食事誘発性NASHから保護されました。

APPROACH AND RESULTS: Here we show that heterogeneous nuclear ribonucleoprotein U (hnRNPU), a nuclear matrix protein that governs chromatin architecture and gene transcription, is a critical factor that couples chromatin disruption to NASH pathogenesis. RNA-seq and chromatin immunoprecipitation-seq studies revealed an extensive overlap between hnRNPU occupancy and altered gene expression during NASH. Hepatocyte-specific inactivation of hnRNPU disrupted liver chromatin accessibility, activated molecular signature of NASH, and sensitized mice to diet-induced NASH pathogenesis. Mechanistically, hnRNPU deficiency stimulated the expression of a truncated isoform of TrkB (TRKB-T1) that promotes inflammatory signaling in hepatocytes and stress-induced cell death. Brain-derived neurotrophic factor treatment reduced membrane TRKB-T1 protein and protected mice from diet-induced NASH.

結論:

これらの知見は、クロマチン構造の破壊が、肝臓損傷を促進し、NASHの病因を悪化させる疾患特異的なシグナル伝達パターンの出現を促進するメカニズムを示している。

CONCLUSIONS: These findings illustrate a mechanism through which disruptions of chromatin architecture drive the emergence of disease-specific signaling patterns that promote liver injury and exacerbate NASH pathogenesis.

© 2019 by the American Association for the Study of Liver Diseases.