T-2毒素は、NRF1とSp1の相互作用を増強することにより、ヒトチトクロームP450 1A1（CYP1A1）の発現をアップレギュレートする

T-2 toxin upregulates the expression of human cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) by enhancing NRF1 and Sp1 interaction.

• Wenchu Ye
• Ruqin Lin
• Xiaoxuan Chen
• Jiongjie Chen
• Ruohong Chen
• Xuan Xie
• Yiqun Deng
• Jikai Wen

抄録

T-2毒素は、作物や飼料に含まれる主要な汚染物質である。T-2毒素は様々な生物に対する毒性が高いことから、ヒトに対する脅威として、また動物の飼育に対する脅威として大きな関心を集めている。CYP1A1の過剰発現は発がんに寄与する可能性があり、CYP1A1はヒト悪性腫瘍の予防や治療のための有望なターゲットとなる可能性がある。そのため、T-2トキシンがヒト細胞でCYP1A1の発現を誘導する制御機構を理解することが重要である。本研究では、T-2 毒素（100ng/mL）を投与することにより、HepG2 細胞において、芳香族炭化水素受容体（AhR）ではなく、プロモーターに結合した NRF1 と Sp1 を介して CYP1A1 の発現が誘導されることを確認した。T-2毒素で処理した細胞では、NRF1ではなくSp1が有意に上昇した。しかし、T-2 毒素は NRF1 と Sp1 の相互作用を促進していることが IP 分析から明らかになった。さらに、T-2 毒素処理した HepG2 細胞では、NRF1 の核内転座が亢進し、Sp1 のノックダウンは NRF1 の核内濃縮を抑制した。これらの結果から、T-2 毒素による HepG2 細胞における CYP1A1 の上昇は、Sp1 と NRF1 の相互作用の亢進に依存していることが明らかになった。この結果は、T-2 毒素の腫瘍性の特徴が CYP1A1 に関連している可能性を示唆しており、T-2 毒素の毒性効果を理解するための新たな知見を提供するものである。

T-2 toxin is a major pollutant in crops and feedstuffs. Due to its high toxicity in a variety of organisms, T-2 toxin is of great concern as a threat to humans and to animal breeding. Overexpression of CYP1A1 may contribute to carcinogenesis, and CYP1A1 may be a promising target for the prevention and treatment of human malignancies. Therefore, it is essential to understand the regulatory mechanism by which T-2 toxin induces CYP1A1 expression in human cells. In this study, we confirmed that T-2 toxin (100 ng/mL) induced the expression of CYP1A1 in HepG2 cells through NRF1 and Sp1 bound to the promoter instead of through the well-recognized Aromatic hydrocarbon receptors (AhR). In cells treated with T-2 toxin, Sp1, but not NRF1, was significantly upregulated. However, T-2 toxin apparently promoted the interaction between NRF1 and Sp1 proteins, as revealed by IP analysis. Furthermore, in T-2 toxin-treated HepG2 cells, nuclear translocation of NRF1 was enhanced, while knockdown of Sp1 ablated NRF1 nuclear enrichment. Our results revealed that the upregulation of CYP1A1 by T-2 toxin in HepG2 cells depended on enhanced interaction between Sp1 and NRF1. This finding suggests the tumorigenic features of T-2 toxin might be related to the CYP1A1, which provides new insights to understand the toxicological effect of T-2 toxin.

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