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新規フッ素18標識D-アロースの診断特性を求めて
Searching for diagnostic properties of novel fluorine-18-labeled D-allose.
PMID: 31471865 DOI: 10.1007/s12149-019-01398-x.
抄録
目的:
2つのフッ素18標識類似体である3-デオキシ-3-[F]fluoro-D-allose (3-[F]FDA)と6-デオキシ-6-[F]fluoro-D-allose (6-[F]FDA)を合成し、その診断特性を調べた。
OBJECTIVE: Two fluorine-18-labeled analogues, 3-deoxy-3-[F]fluoro-D-allose (3-[F]FDA) and 6-deoxy-6-[F]fluoro-D-allose (6-[F]FDA), were synthesized and their potentials of diagnostic property were characterized.
方法:
2-デオキシ-2-[F]フルオロ-D-グルコース（[F]FDG）と比較して、インビトロでのラット赤血球（RBC）の輸送および酵母ヘキソキナーゼによるリン酸化を評価した。プールされたヒト血清中のタンパク質結合率を限外濾過法で測定した。マウスの生体内代謝物解析も行った。マウスの生体分布、尿中排泄およびin vivo腎動態を2-デオキシ-2-[F]フルオロソルビトール（[F]FDS）と比較した。
METHODS: In vitro rat red blood cell (RBC) transport and phosphorylation by yeast hexokinase were evaluated in comparison with 2-deoxy-2-[F]fluoro-D-glucose ([F]FDG). The rate of protein binding in pooled human serum was measured by an ultrafiltration method. In vivo metabolite analysis in mice was also performed. Biodistribution, urine excretion, and in vivo renal kinetics in mice were compared with 2-deoxy-2-[F]fluorosorbitol ([F]FDS).
結果:
3-および6-[F]FDAのラットRBC取り込み量（それぞれ7.8±2.5%IDおよび10.2±4.8%ID）は、[F]FDG（44.7±8.7%ID）よりも有意に低かった。3-[F]FDAのRBC取り込みは、D-グルコース（30％）とチトカラシンB（40％）によって阻害され、GLUT1依存性輸送の関与が示唆された。一方、6-[F]FDAの輸送は、D-グルコースとチトカラシンBによって阻害されなかった。3-および6-[F]FDAは、30分以内に[F]FDGが60％の[F]FDG-6-リン酸に変換される条件下では、酵母ヘキナーゼによってリン酸化されなかった。3-および6-[F]FDAの血清タンパク質結合は無視できる程度であった。両トレーサーの代謝変換は、注射後30分で血漿および尿中には検出されなかった。両方のトレーサーの最も高い組織への取り込みは腎臓で観察された。心臓と脳への取り込みは，両トレーサーの生体内分布試験（注射後120分まで）を通して血中濃度以下であった。骨では有意な取り込みは認められず、マウスでは脱フッ素処理が行われていないことが示唆された。生体内PETイメージングにより、投与した3-及び6-[F]FDAの腎臓からの迅速な排泄が可視化され、他の臓器へのトレーサーの蓄積は最小限に抑えられた。3-[F]FDAの尿中排泄率は6-[F]FDAや[F]FDSよりもはるかに低かった。
RESULTS: Rat RBC uptake of 3- and 6-[F]FDA (7.8 ± 2.5%ID and 10.2 ± 4.8%ID, respectively) was significantly lower than that of [F]FDG (44.7 ± 8.7%ID). RBC uptake of 3-[F]FDA was inhibited by D-glucose (30%) and cytochalasin B (40%), indicating the involvement of GLUT1-dependent transport. In contrast, 6-[F]FDA transport was not inhibited by D-glucose and cytochalasin B. 3- and 6-[F]FDA were not phosphorylated by yeast hexokinase under the conditions that result in 60% conversion of [F]FDG into [F]FDG-6-phosphate within 30 min. Serum protein binding of 3- and 6-[F]FDA was negligible. Metabolic transformation of both tracers was not detected in plasma and urine at 30 min after injection. The highest tissue uptake of both tracers was observed in kidneys. Heart and brain uptake of both tracers was below blood levels throughout the biodistribution studies (until 120 min after injection). No significant uptake in the bone was observed, indicating the absence of de-fluorination in mice. In vivo PET imaging visualized rapid excretion of the administered 3- and 6-[F]FDA from the kidneys, with minimal tracer accumulation in other organs. The urine excretion rate of 3-[F]FDA was much lower than that of 6-[F]FDA and [F]FDS.
結論:
3-および6-[F]FDAは、腫瘍イメージングには不満足かもしれない。一方、これらのトレーサーは、腎イメージングに適した特性として、高レベルの腎臓への取り込みと排泄、低血清タンパク質結合、および高い代謝安定性を示した。特に、6-[F]FDAの尿中排泄速度と腎臓への取り込み速度は、潜在的な腎イメージング剤である[F]FDSのそれと同等であった。6-[F]FDAの機能的な腎イメージング剤としての可能性を確認するためには、動物モデルを用いた更なる検証試験が必要です。
CONCLUSIONS: 3- and 6-[F]FDA might be unsatisfactory for tumor imaging. In contrast, these tracers demonstrated high levels of kidney uptake and excretion, low serum protein binding, and high metabolic stability as preferable properties for renal imaging. Notably, the urine excretion rate and kidney uptake kinetics of 6-[F]FDA were comparable with those of the potential renal imaging agent [F]FDS. Further validation studies in animal models are required to confirm the feasibility of 6-[F]FDA as a functional renal imaging agent.