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Fancd2欠損造血幹・前駆細胞の生存と増殖は、ミトコンドリア翻訳の増強に依存している
Fancd2-deficient hematopoietic stem and progenitor cells depend on augmented mitochondrial translation for survival and proliferation.
PMID: 31472450 PMCID: PMC6907690. DOI: 10.1016/j.scr.2019.101550.
抄録
ファンコニー貧血（FA）タンパク質ファミリーのメンバーは、DNA損傷や酸化ストレスへの応答を含む複数の細胞プロセスに関与しています。ここでは、主要なFAタンパク質であるFancd2が、ミトコンドリアの翻訳を制御してミトコンドリア生合成に関与していることを明らかにしました。Fancd2は、ミトコンドリアヌクレオイド複合体の構成要素の中で最も頻繁に同定されているAtad3とTufmと相互作用し、ミトコンドリア生合成に必須であることを明らかにした。マウス造血幹・前駆細胞（HSPCs）でFancd2を欠損させると、ミトコンドリア数が増加し、ミトコンドリアがコードする呼吸器複合体の酵素活性が増加することがわかった。Fancd2欠損は、ミトコンドリアのタンパク質合成を増加させ、ミトコンドリア核タンパク質の不均衡を誘発する。さらに、Fancd2欠損HSPCはミトコンドリア呼吸とミトコンドリア活性酸素種の増加を示す。また、WTとFancd2-KO HSPCから分離したミトコンドリアを用いた無細胞アッセイにより、Fancd2-KO HSPCで観察されたミトコンドリアのタンパク質合成の増加は、ミトコンドリアの翻訳の増加に直結していることを明らかにした。最後に、Fancd2欠損HSPCはミトコンドリア翻訳阻害に選択的に反応し、生存と増殖のためにミトコンドリア翻訳の増強に依存していることを明らかにした。以上の結果から、Fancd2はミトコンドリア翻訳を制御することでミトコンドリア活性を制限し、ミトコンドリア翻訳とミトコンドリア呼吸の亢進がFAにおける造血幹細胞欠損と骨髄不全に寄与している可能性が示唆された。
Members of the Fanconi anemia (FA) protein family are involved in multiple cellular processes including response to DNA damage and oxidative stress. Here we show that a major FA protein, Fancd2, plays a role in mitochondrial biosynthesis through regulation of mitochondrial translation. Fancd2 interacts with Atad3 and Tufm, which are among the most frequently identified components of the mitochondrial nucleoid complex essential for mitochondrion biosynthesis. Deletion of Fancd2 in mouse hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) leads to increase in mitochondrial number, and enzyme activity of mitochondrion-encoded respiratory complexes. Fancd2 deficiency increases mitochondrial protein synthesis and induces mitonuclear protein imbalance. Furthermore, Fancd2-deficient HSPCs show increased mitochondrial respiration and mitochondrial reactive oxygen species. By using a cell-free assay with mitochondria isolated from WT and Fancd2-KO HSPCs, we demonstrate that the increased mitochondrial protein synthesis observed in Fancd2-KO HSPCs was directly linked to augmented mitochondrial translation. Finally, Fancd2-deficient HSPCs are selectively sensitive to mitochondrial translation inhibition and depend on augmented mitochondrial translation for survival and proliferation. Collectively, these results suggest that Fancd2 restricts mitochondrial activity through regulation of mitochondrial translation, and that augmented mitochondrial translation and mitochondrial respiration may contribute to HSC defect and bone marrow failure in FA.
Copyright © 2019 The Authors. Published by Elsevier B.V. All rights reserved.