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肝細胞におけるグルタミン酸シグナル伝達がアルコール性ステアトーシスを誘導する
Glutamate Signaling in Hepatic Stellate Cells Drives Alcoholic Steatosis.
PMID: 31474565 PMCID: PMC6834910. DOI: 10.1016/j.cmet.2019.08.001.
抄録
アルコール性肝疾患（ALD）において、肝細胞のカンナビノイド受容体-1（CBR）の活性化は、肝細胞のステラート細胞（HSC）由来の2-アラキドノイルグリセロール（2-AG）によるde novo lipogenesisを促進します。しかし、アルコールがどのようにして造血幹細胞における2-AG産生を刺激するのかは不明である。ここでは、慢性的なアルコール摂取により、肝システイン欠乏症とそれに続くグルタチオン枯渇が経硫化経路の障害により引き起こされることを報告する。肝内シスチン・グルタミン酸抗ポーターxCTの代償的な増加は、マウスおよびALD患者において、シスチン・グルタミン酸の取り込みと相まって細胞外グルタミン酸レベルを上昇させた。アルコールはまた、メタボトロピックグルタミン酸受容体5（mGluR5）の選択的発現を造血幹細胞に誘導し、mGluR5の活性化は2-AG産生を刺激した。遺伝的または薬理学的にmGluR5またはxCTを阻害すると、2-AG産生の抑制とそれに続くCBR媒介のde novo lipogenesisを介して、マウスのアルコール性ステアトーシスが減少した。以上のことから、xCTを介したグルタミン酸-mGluR5シグナル伝達により、肝細胞と造血幹細胞の間の代謝シナプスで双方向のシグナル伝達が行われ、2-AG産生が抑制され、CBRを介したアルコール性ステアトーシスが誘導されていることが示唆された。
Activation of hepatocyte cannabinoid receptor-1 (CBR) by hepatic stellate cell (HSC)-derived 2-arachidonoylglycerol (2-AG) drives de novo lipogenesis in alcoholic liver disease (ALD). How alcohol stimulates 2-AG production in HSCs is unknown. Here, we report that chronic alcohol consumption induced hepatic cysteine deficiency and subsequent glutathione depletion by impaired transsulfuration pathway. A compensatory increase in hepatic cystine-glutamate anti-porter xCT boosted extracellular glutamate levels coupled to cystine uptake both in mice and in patients with ALD. Alcohol also induced the selective expression of metabotropic glutamate receptor-5 (mGluR5) in HSCs where mGluR5 activation stimulated 2-AG production. Consistently, genetic or pharmacologic inhibition of mGluR5 or xCT attenuated alcoholic steatosis in mice via the suppression of 2-AG production and subsequent CBR-mediated de novo lipogenesis. We conclude that a bidirectional signaling operates at a metabolic synapse between hepatocytes and HSCs through xCT-mediated glutamate-mGluR5 signaling to produce 2-AG, which induces CBR-mediated alcoholic steatosis.
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