ダール塩感受性高血圧、腎障害、Tリンパ球トランスクリプトームに対する食事の影響

Dietary Effects on Dahl Salt-Sensitive Hypertension, Renal Damage, and the T Lymphocyte Transcriptome.

• Justine M Abais-Battad
• Ammar J Alsheikh
• Xiaoqing Pan
• Daniel J Fehrenbach
• John Henry Dasinger
• Hayley Lund
• Michelle L Roberts
• Alison J Kriegel
• Allen W Cowley
• Srividya Kidambi
• Theodore A Kotchen
• Pengyuan Liu
• Mingyu Liang
• David L Mattson

抄録

Dahl塩感受性（SS）ラットは、SS高血圧および腎障害の確立されたモデルである。食塩に加えて、他の飼料成分がSSラットにおける高血圧の重要な決定因子であることが示された。遺伝的差異の関与を排除した以前の研究では、チャールズリバー研究所（SS/CRL; 5L2F/5L79）からの穀物を与えられたSSラットは、ウィスコンシン医科大学（SS/MCW; 0.4% NaCl、AIN-76A）で飼育された精製食餌を与えられたSSラットと比較して、塩誘発性高血圧および腎障害に対して感受性が低かった。高血圧における免疫の役割が知られていることから、本研究では、それぞれの親の食事で維持されたラットの血液および腎臓から分離されたT細胞のフローサイトメトリーおよびRNAシーケンスを介してSS/MCWおよびSS/CRL腎臓に浸潤している免疫細胞を特徴付けた、または3週間の高塩分（4.0％NaCl、AIN-76A）。SS/CRLラットは、SS/MCWと比較して、塩誘発性高血圧（116.5±1.2対141.9±14.4 mmHg）、アルブミン尿（21.7±3.5対162.9±22.2 mg/d）、および腎臓免疫細胞浸潤から保護された。RNA-seqの結果、全トランスクリプトーム中のアノテーションされた遺伝子の50％以上が、コロニーやチャウに関係なく、血液と腎臓から分離されたT細胞で有意に異なって発現していることが明らかになった。低塩分条件と高塩分条件の間で有意に異なる発現遺伝子の経路解析を行ったところ、SS/MCW腎T細胞では炎症に関連する変化が、SS/CRL腎T細胞では代謝に関連する経路と比較して明らかになった。SS/MCWとSS/CRLの間のこれらの機能的およびトランスクリプトーム的なT細胞の違いは、食塩に加えて食事成分が免疫や腎臓への免疫細胞の浸潤に影響を与え、最終的に塩誘発性高血圧および腎障害に対する感受性に影響を与える可能性を示している。

The Dahl salt-sensitive (SS) rat is an established model of SS hypertension and renal damage. In addition to salt, other dietary components were shown to be important determinants of hypertension in SS rats. With previous work eliminating the involvement of genetic differences, grain-fed SS rats from Charles River Laboratories (SS/CRL; 5L2F/5L79) were less susceptible to salt-induced hypertension and renal damage compared with purified diet-fed SS rats bred at the Medical College of Wisconsin (SS/MCW; 0.4% NaCl, AIN-76A). With the known role of immunity in hypertension, the present study characterized the immune cells infiltrating SS/MCW and SS/CRL kidneys via flow cytometry and RNA sequencing in T-cells isolated from the blood and kidneys of rats maintained on their respective parental diet or on 3 weeks of high salt (4.0% NaCl, AIN-76A). SS/CRL rats were protected from salt-induced hypertension (116.5±1.2 versus 141.9±14.4 mm Hg), albuminuria (21.7±3.5 versus 162.9±22.2 mg/d), and renal immune cell infiltration compared with SS/MCW. RNA-seq revealed >50% of all annotated genes in the entire transcriptome to be significantly differentially expressed in T-cells isolated from blood versus kidney, regardless of colony or chow. Pathway analysis of significantly differentially expressed genes between low and high salt conditions demonstrated changes related to inflammation in SS/MCW renal T-cells compared with metabolism-related pathways in SS/CRL renal T-cells. These functional and transcriptomic T-cell differences between SS/MCW and SS/CRL show that dietary components in addition to salt may influence immunity and the infiltration of immune cells into the kidney, ultimately impacting susceptibility to salt-induced hypertension and renal damage.