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4-コレステン-3-1は、乳がん細胞の生存率を低下させ、脂質産生を減少させ、LXR依存性コレステロールトランスポーターを増強することにより、膜ラフト局在化EGFRの発現を変化させる
4-cholesten-3-one decreases breast cancer cell viability and alters membrane raft-localized EGFR expression by reducing lipogenesis and enhancing LXR-dependent cholesterol transporters.
PMID: 31477154 PMCID: PMC6721338. DOI: 10.1186/s12944-019-1103-7.
抄録
背景:
癌細胞における脂質代謝の変化は、癌の最も重要な代謝の特徴の一つとして認識されています。コレステロールやスフィンゴ脂質が豊富に存在する細胞膜ミクロドメインである膜ラフトは、がん細胞におけるシグナル伝達のプラットフォームとして機能している。本研究の主な目的は、MCF-7 および MDA-MB-231 の 2 つの乳癌細胞株において、コレステロール代謝物である 4-コレステン-3-1 が脂質代謝および膜ラフトの完全性に及ぼす影響を評価することであった。また、細胞の生存率と遊走を低下させる作用についても調査しました。
BACKGROUND: The alteration of lipid metabolism in cancer cells is recognized as one of the most important metabolic hallmarks of cancer. Membrane rafts defined as plasma membrane microdomains enriched in cholesterol and sphingolipids serve as platforms for signaling regulation in cancer. The main purpose of this study was to evaluate the effect of the cholesterol metabolite, 4-cholesten-3-one, on lipid metabolism and membrane raft integrity in two breast cancer cell lines, MCF-7 and MDA-MB-231. Its ability to reduce cell viability and migration has also been investigated.
方法:
RT-qPCR を用いて、脂質産生およびコレステロール合成に関与する酵素、コレステロールの流出に関与する ABCG1 および ABCA1 トランスポーターの発現を評価した。4-コレステンの細胞生存率および遊走への影響を、それぞれMTTアッセイ、創傷治癒アッセイおよびTranswell遊走アッセイを用いて検討した。膜ラフトマーカーであるflotillin-2とラフト濃縮EGFRのタンパク質発現をウエスタンブロットで調べ、膜ラフトの完全性に及ぼす4-コレステン-3-1の影響を検討した。
METHODS: RT-qPCR was performed to evaluate the expression of enzymes involved in lipogenesis and cholesterol synthesis, and ABCG1 and ABCA1 transporters involved in cholesterol efflux. Its effect on cell viability and migration was studied using the MTT assay, the wound healing assay and the Transwell migration assay, respectively. The effect of 4-cholesten-3-one on membrane rafts integrity was investigated by studying the protein expression of flotillin-2, a membrane raft marker, and raft-enriched EGFR by western blot.
結果:
興味深いことに、4-コレストテン-3-オンは、ACC1, FASN, SCD1, HMGCRを含む様々な酵素のmRNA発現を低下させることがわかった。さらに、4-コレステン-3-1はABCG1とABCA1の発現を増加させることを示した。また、4-コレステン-3-1はMCF-7およびMDA-MB-231細胞の生存率を低下させることも明らかにした。この効果は、LUXRインバースアゴニストで処理した後、またはLUXRβをsiRNAでノックダウンした後に中和された。その結果、4-コレステン-3-1が膜ラフトや細胞遊走能を破壊することも明らかになった。
RESULTS: Interestingly, we found that 4-cholesten-3-one treatment decreased mRNA expression of different enzymes including ACC1, FASN, SCD1 and HMGCR. We further demonstrated that 4-cholesten-3-one increased the expression of ABCG1 and ABCA1. We also found that 4-cholesten-3-one decreased the viability of MCF-7 and MDA-MB-231 cells. This effect was neutralized after treatment with LXR inverse agonist or after LXRβ knockdown by siRNA. As a result, we also demonstrated that 4-cholesten-3-one disrupts membrane rafts and cell migration capacity.
結論:
本研究では、4-コレストテン-3-1が乳がん細胞の脂質代謝を変化させ、脂質代謝を増加させずに抗がん作用を発揮することを明らかにした。
CONCLUSION: Our results show that 4-cholesten-3-one exerts promising antitumor activity by altering LXR-dependent lipid metabolism in breast cancer cells without increasing lipogenesis.