チトクロムP450 3A4と自殺基質との相互作用の構造的洞察。ミベフラジル、アザムリン、6',7'-ジヒドロキシベルガモット

Structural Insights into the Interaction of Cytochrome P450 3A4 with Suicide Substrates: Mibefradil, Azamulin and 6',7'-Dihydroxybergamottin.

• Irina F Sevrioukova

抄録

ヒトのチトクロームP450 3A4（CYP3A4）は、最も重要な薬物代謝酵素である。一部の薬剤や天然化合物はCYP3A4の自殺（メカニズムベース）不活性化剤として作用し、予期せぬ薬物-薬物相互作用、毒性、治療上の失敗につながる可能性がある。臨床的にも毒性学的にも重要な意味を持つにもかかわらず、メカニズムベースの不活性化については未だに不完全に理解されていない。本研究では、CYP3A4と3つの自殺基質との相互作用について初めて直接的な知見を得ることができた。新しい構造的知見は、自殺基質の結合および阻害機構の理解を深めるのに役立ち、新たに開発された医薬品や公衆衛生に関連する他の化学物質の結合能、代謝部位、阻害・不活性化の可能性の予測可能性を向上させるのに役立つ。

Human cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) is the most important drug-metabolizing enzyme. Some drugs and natural compounds can act as suicide (mechanism-based) inactivators of CYP3A4, leading to unanticipated drug-drug interactions, toxicity and therapeutic failures. Despite significant clinical and toxicological implications, the mechanism-based inactivation remains incompletely understood. This study provides the first direct insights into the interaction of CYP3A4 with three suicide substrates: mibefradil, an antihypertensive drug quickly withdrawn from the market; a semi-synthetic antibiotic azamulin; and a natural furanocoumarin, 6',7'-dihydroxybergamottin. Novel structural findings help better understand the suicide substrate binding and inhibitory mechanism, and can be used to improve the predictability of the binding ability, metabolic sites and inhibitory/inactivation potential of newly developed drugs and other chemicals relevant to public health.