LSD1は非カノニカルNF-κBシグナルと協調して限界帯B細胞の発生を制御する

LSD1 Cooperates with Noncanonical NF-κB Signaling to Regulate Marginal Zone B Cell Development.

• Robert R Haines
• Christopher D Scharer
• Jenna L Lobby
• Jeremy M Boss

抄録

限界帯B細胞（MZB）は、血液を媒介する病原体に迅速に反応する成熟B細胞サブセットである。MZBの発生過程で起こる転写変化は知られているが、対応するエピジェネティックな変化とそれを促進するエピジェネティック修飾タンパク質についてはあまり理解されていない。ヒストン脱メチル化酵素LSD1は、プラスマブラスト形成を促進するエピジェネティック修飾因子であるが、B細胞の発生におけるその役割については、これまで検討されていなかった。本研究では、B細胞サブセットの発生におけるLSD1の役割を調べた。マウスの B 細胞条件で LSD1 を欠失させると MZB が減少したが、濾胞性 B 細胞および骨髄 B 細胞集団は最小限の影響しか受けなかった。LSD1は、骨髄系および濾胞系のB細胞株では通常アップレギュレーションされているMZBの遺伝子を抑制した。これに対応して、LSD1はNF-κBモチーフを含む脾臓B細胞の発生を制御することが知られている転写因子のモチーフのクロマチンアクセス性を制御していました。NF-κB シグナルの重要性を ex vivo MZB 発生アッセイで検討したところ、LSD1 欠損細胞と NF-κB 阻害細胞の両方が完全な MZB 発生に失敗することが明らかになった。また、LSD1 欠損 MZB を in vivo および ex vivo で生成した LSD1 欠損 MZB の遺伝子発現およびクロマチンアクセシビリティ解析の結果、LSD1 は非カノニカル NF-κB シグナルの下流標的遺伝子を制御していることが明らかになりました。さらに、LSD1は非カノニカルNF-κB転写因子p52と相互作用することが明らかになりました。これらのデータから、LSD1による非カノニカルNF-κBシグナル伝達経路のエピジェネティックな調節がMZBの発生に不可欠なプロセスであることが明らかになりました。

Marginal zone B cells (MZB) are a mature B cell subset that rapidly respond to blood-borne pathogens. Although the transcriptional changes that occur throughout MZB development are known, the corresponding epigenetic changes and epigenetic modifying proteins that facilitate these changes are poorly understood. The histone demethylase LSD1 is an epigenetic modifier that promotes plasmablast formation, but its role in B cell development has not been explored. In this study, a role for LSD1 in the development of B cell subsets was examined. B cell-conditional deletion of LSD1 in mice resulted in a decrease in MZB whereas follicular B cells and bone marrow B cell populations were minimally affected. LSD1 repressed genes in MZB that were normally upregulated in the myeloid and follicular B cell lineages. Correspondingly, LSD1 regulated chromatin accessibility at the motifs of transcription factors known to regulate splenic B cell development, including NF-κB motifs. The importance of NF-κB signaling was examined through an ex vivo MZB development assay, which showed that both LSD1-deficient and NF-κB-inhibited transitional B cells failed to undergo full MZB development. Gene expression and chromatin accessibility analyses of in vivo- and ex vivo-generated LSD1-deficient MZB indicated that LSD1 regulated the downstream target genes of noncanonical NF-κB signaling. Additionally LSD1 was found to interact with the noncanonical NF-κB transcription factor p52. Together, these data reveal that the epigenetic modulation of the noncanonical NF-κB signaling pathway by LSD1 is an essential process during the development of MZB.

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