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Tie2の活性化は、ヒトのセプシスにおける内皮グリコカリックスの保護と再構成を促進する
Tie2 Activation Promotes Protection and Reconstitution of the Endothelial Glycocalyx in Human Sepsis.
PMID: 31493777 DOI: 10.1055/s-0039-1695768.
抄録
内皮グリコカリックス（eGC）は、内皮の内腔表面を覆う炭水化物を多く含む層であり、敗血症における血管漏出に対する最初の血管保護バリアである。我々は、内皮安定化受容体Tie2のアンタゴニストであるアンジオポエチン-2（Angpt-2）が、ヒトの敗血症においてeGCの急速な消失を誘導するという仮説を立てた。敗血症患者と年齢をマッチさせた非敗血症患者を対象に，口腔内顕微鏡を用いて，舌下微小血管のeGC寸法の逆パラメータである灌流境界領域（PBR）を測定した．PBRの中央値は対照群と比較して患者で有意に高く、血清Angpt-2レベルと相関していた。これらの知見を細胞培養系に移してさらに探索するために、我々は敗血症患者と非敗血症対照者のサブグループの血清（5％）に内皮細胞（EC）を曝露した。共焦点および原子間力顕微鏡法により、敗血症血清は対照血清ではなく、in vitroでヒトECのeGCの菲薄化を誘導し、これはin vivoで得られたペアPBR値（=0.96、<0.01）と相関していることが明らかになった。Angpt-2またはTie2の活性化を阻害することで、eGCの損傷は完全に消失した。敗血症によって誘発されたeGCの破壊には、その主成分であるヘパラン硫酸の喪失が必要であり、これはヘパラン硫酸特異的酵素ヘパラナーゼの結果であり、Tie2の活性化によって抑制された。最後に、敗血症や酵素障害の後に開始されたTie2の活性化は、Angpt-2の阻害ではなく、eGCの急速な再構築を誘発した。以上の結果から、敗血症におけるeGCの破壊は、Angpt-2によるTie2の不活性化を介して行われていることが示唆された。Tie2 の活性化は eGC の回復を促進すると考えられ、ヒト敗血症の治療標的として期待されている。
The endothelial glycocalyx (eGC), a carbohydrate-rich layer lining the luminal surface of the endothelium, provides a first vasoprotective barrier against vascular leakage in sepsis. We hypothesized that angiopoietin-2 (Angpt-2), antagonist of the endothelium-stabilizing receptor Tie2, induces a rapid loss of the eGC in human sepsis. Using intravital microscopy, we measured the perfused boundary region (PBR), an inverse parameter of eGC dimensions in sublingual microvessels, in patients with sepsis and age-matched nonseptic subjects. Median PBR values were significantly higher in patients compared with controls and correlated with serum Angpt-2 levels. To transfer and further explore these findings in a cell culture system, we exposed endothelial cells (ECs) to serum (5%) from a subgroup of septic patients and nonseptic controls. Confocal and atomic force microscopy revealed that sepsis serum, but not control serum, induced thinning of the eGC on human ECs in vitro, which correlated with paired PBR values obtained in vivo ( = 0.96, < 0.01). Inhibition of Angpt-2 or Tie2 activation completely abolished eGC damage. Mechanistically, sepsis-induced eGC breakdown required the loss of its main constituent heparan sulfate; a result of heparan sulfate-specific enzyme heparanase, which was suppressed by Tie2 activation. Finally, Tie2 activation, but not Angpt-2 inhibition, initiated after septic or enzymatic damage provoked rapid refurbishment of the eGC. Our data indicate that eGC breakdown in human sepsis is mediated via Tie2 deactivation by Angpt-2. Activation of Tie2 seems to accelerate recovery of the eGC and might hold promise as a therapeutic target in human sepsis.
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