Sanguisorba officinalisから抽出されたエラグ酸は、B16F10メラノーマ細胞においてPTEN活性を調節することでG1停止を誘導する

Ellagic acid, extracted from Sanguisorba officinalis, induces G1 arrest by modulating PTEN activity in B16F10 melanoma cells.

• Yi Hsun Tan
• Toshiyuki Shudo
• Tomoki Yoshida
• Yuma Sugiyama
• Jia Ying Si
• Chihiro Tsukano
• Yoshiji Takemoto
• Akira Kakizuka

抄録

漢方では、漢方薬は様々な病気の治療に使われています。そのため、生薬の中にはがん化学療法に有望な化合物が含まれているのではないかと期待されていました。実際、Sanguisorba officinalis 抽出物が B16F10 メラノーマ細胞の増殖を強力に抑制することを見出し、その原因成分としてエラグ酸（EA）を同定した。エラグ酸で処理した B16F10 細胞は、p53 の蓄積を伴う強い G1 抑制を示し、その後 AKT が不活性化された。PTEN阻害剤を添加したところ、P53阻害剤ではなく、PTEN阻害剤がEAによるAKTの不活性化とG1停止を抑制した。PTEN阻害剤はまた、EA誘発性のp53蓄積を減少させた。さらに、EAはPTENのタンパク質基質であるFAKのリン酸化レベルの低下によって示されるように、明らかにPTENのタンパク質ホスファターゼ活性を増加させた。さらに、PIP3を用いたin vitro PTENホスファターゼアッセイでは、EAによるPTEN活性の直接的な調節が示された。これらの結果から、EAはPTENの脂質ホスファターゼ活性を阻害しながらタンパク質ホスファターゼ活性を高めるアロステリックなモジュレーターとして機能していることが示唆された。EAと広く使用されている化学療法薬であるシスプラチンとの併用により、B16F10細胞の細胞死が劇的に増加したことは注目すべきことであり、化学療法における有望な戦略を示唆している。

In Chinese medicine, herbal medicine is commonly used to treat individuals suffering from many types of diseases. We thus expected that some herbal medicines would contain promising compounds for cancer chemotherapy. Indeed, we found that Sanguisorba officinalis extracts strongly inhibit the growth of B16F10 melanoma cells, and we identified ellagic acid (EA) as the responsible ingredient. B16F10 cells treated with EA exhibited strong G1 arrest accompanied by accumulation of p53, followed by inactivation of AKT. Addition of a PTEN inhibitor, but not a p53 inhibitor, abrogated the EA-induced AKT inactivation and G1 arrest. The PTEN inhibitor also diminished EA-induced p53 accumulation. Furthermore, EA apparently increased the protein phosphatase activity of PTEN, as demonstrated by the reduced phosphorylation level of FAK, a protein substrate of PTEN. Furthermore, an in vitro PTEN phosphatase assay on PIP3 showed the direct modulation of PTEN activity by EA. These results suggest that EA functions as an allosteric modulator of PTEN, enhancing its protein phosphatase activity while inhibiting its lipid phosphatase activity. It is notable that a combination of EA and cisplatin, a widely used chemotherapy agent, dramatically enhanced cell death in B16F10 cells, suggesting a promising strategy in chemotherapy.

© 2019 Molecular Biology Society of Japan and John Wiley & Sons Australia, Ltd.