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ミエロイド/KOはマクロファージの炎症反応を抑制し、進行病変モデルの動脈硬化を予防する
Myeloid / KO attenuates pro-inflammatory responses in macrophages and protects against atherosclerosis in a model of advanced lesions.
PMID: 31495784 PMCID: PMC6816086. DOI: 10.1074/jbc.RA119.010564.
抄録
コレステロールエステルは、動脈硬化性病変の泡状細胞の重要な成分であり、その形成は、アシル-CoA:コレステロールアシル転移酵素（ACATs；ステロールアシル転移酵素、またはSOATsとも呼ばれる）ACAT1とACAT2の2つの酵素によって触媒される。ACAT1は、すべての体細胞に存在し、マクロファージの主要なアイソザイムである。ACAT1をブロックすることで動脈硬化が改善されるかどうかは、10年以上前から議論されている。以前、私たちの研究室では、マクロファージ、ミクログリア、好中球のみにACAT1を欠損させたミエロイド特異的ノックアウト（KO）マウス（）を開発しました。これまでの研究では、初期病変を対象としたKOマウスモデルでは、病変部のマクロファージ量が有意に減少し、動脈硬化の進行が抑制されていた。進行した病変では、コレステロール結晶が目立つようになる。ここでは、より進行した病変を対象としたKOマウスモデルの効果を評価したところ、ミエロイドを欠損したマウスは病変部のコレステロール結晶量を有意に減少させることがわかった。細胞培養研究では、マクロファージのACAT1を阻害すると、アセチル低密度リポ蛋白によるコレステロール負荷時に細胞がより少ない炎症反応を示すことが示された。進行した病変では、泡状細胞は減少したが、除去には至らなかった。マウスから分離された進行性プラークでは、免疫染色により、ACAT1とACAT2の両方が存在することが示された。細胞培養では、両酵素はマクロファージや平滑筋細胞に存在し、コレステロールエステルの生合成に寄与している。全体的に、我々の結果は、ACAT1を標的とするか、またはマクロファージにおけるACAT1とACAT2の両方を標的とすることが、進行性病変を治療するための新しい戦略であるという考えを支持するものである。
Cholesterol esters are a key ingredient of foamy cells in atherosclerotic lesions; their formation is catalyzed by two enzymes: acyl-CoA:cholesterol acyltransferases (ACATs; also called sterol acyltransferases, or SOATs) ACAT1 and ACAT2. ACAT1 is present in all body cells and is the major isoenzyme in macrophages. Whether blocking ACAT1 benefits atherosclerosis has been under debate for more than a decade. Previously, our laboratory developed a myeloid-specific knockout (KO) mouse (), devoid of ACAT1 only in macrophages, microglia, and neutrophils. In previous work using the KO () mouse model for early lesions, significantly reduced lesion macrophage content and suppressed atherosclerosis progression. In advanced lesions, cholesterol crystals become a prominent feature. Here we evaluated the effects of in the KO mouse model for more advanced lesions and found that mice lacking myeloid had significantly reduced lesion cholesterol crystal contents. also significantly reduced lesion size and macrophage content without increasing apoptotic cell death. Cell culture studies showed that inhibiting ACAT1 in macrophages caused cells to produce less proinflammatory responses upon cholesterol loading by acetyl low-density lipoprotein. In advanced lesions, reduced but did not eliminate foamy cells. In advanced plaques isolated from mice, immunostainings showed that both ACAT1 and ACAT2 are present. In cell culture, both enzymes are present in macrophages and smooth muscle cells and contribute to cholesterol ester biosynthesis. Overall, our results support the notion that targeting ACAT1 or targeting both ACAT1 and ACAT2 in macrophages is a novel strategy to treat advanced lesions.
© 2019 Melton et al.